Uma revisão crítica de experimentos naturais no tratamento ambulatorial precoce da COVID-19: sinal sem seguimento

Publicado originalmente em Francês, na France Soir

Resumo

Contexto. A pandemia de COVID-19 gerou um conjunto de evidências de experimentos naturais relativas ao tratamento ambulatorial precoce antes que os resultados de ensaios controlados estivessem disponíveis — decorrentes de contrastes de políticas entre populações, programas municipais implementados em algumas jurisdições e não em outras adjacentes, protocolos ambulatoriais institucionais e programas pré-existentes de administração em massa de medicamentos para doenças tropicais negligenciadas que a pandemia transformou em experimentos retrospectivos involuntários. Se a hipótese específica abordada por esses sinais — de que pacientes de alto risco tratados nos primeiros três a cinco dias do início dos sintomas com medicamentos reposicionados de segurança estabelecida poderiam apresentar desfechos substancialmente melhores do que aqueles manejados apenas com cuidados de suporte — foi alguma vez adequadamente investigada é a questão que esta revisão aborda.

Métodos. Realizamos uma revisão narrativa crítica estruturada das evidências de experimentos naturais relacionadas ao tratamento ambulatorial precoce da COVID-19, avaliadas segundo quatro critérios aplicados de forma consistente independentemente da direção do achado: qualidade do desenho, proveniência, estrutura quantitativa e replicabilidade em contextos independentes. As evidências foram identificadas por meio de literatura publicada, fontes primárias governamentais, incluindo registros civis de óbitos e bases de dados epidemiológicas, ensaios clínicos registrados, e um manuscrito não publicado em circunstâncias institucionais controvertidas, obtido por comunicação direta com seu autor correspondente.

Resultados. Em quatro continentes, usando medicamentos, fontes de dados e desenhos de estudo diferentes, emergiu um sinal direcional consistente: o tratamento mais precoce de pacientes de maior risco dentro de uma janela terapêutica estreita foi associado a melhores desfechos. O sinal apresenta estrutura quantitativa — um evento de retirada e uma relação dose-resposta no registro civil de óbitos do Peru; uma divergência de mortalidade na segunda onda de 5,55 vezes entre dois estados brasileiros que entraram na pandemia em quase paridade; um gradiente de hospitalização intragrupo consistente com um mecanismo sensível ao tempo em uma coorte de telemedicina de São Paulo; e uma correlação inversa estatisticamente significativa entre décadas de administração em massa de ivermectina e mortalidade por COVID-19 na África Subsaariana (Spearman ρ = −0,49, p = 0,017; N = 23). Esse sinal não foi examinado adequadamente. Não foi refutado. A investigação controlada que ele justificava não foi iniciada durante o período em que a janela terapêutica estava aberta.

Conclusões. O processo não foi adequado. A inadequação operou simultaneamente em três níveis: inconsistência metodológica nos padrões aplicados a evidências ecológicas versus evidências de ensaios; falha institucional em gerar a investigação de seguimento que o sinal justificava; e a transformação de uma questão científica em um marcador de identidade tribal — uma Kulturkampf — que determinou quais evidências foram examinadas antes que as evidências capazes de respondê-la tivessem sido coletadas. Esses mecanismos são identificáveis, documentáveis e, em princípio, corrigíveis. Propõe-se um arcabouço prospectivo para gerar e avaliar evidências de experimentos naturais com maior rigor durante futuras emergências de saúde pública.

Seção I — Introdução.

No início de 2020, quando o SARS-CoV-2 se espalhava além da capacidade de qualquer sistema de saúde de processá-lo, clínicos em vários países tomaram uma decisão empírica: tratar precocemente, com medicamentos reposicionados disponíveis, antes de esperar por evidências que a própria espera impediria. Se eles estavam certos é uma pergunta que esta revisão não pode responder completamente. Se essa pergunta foi alguma vez seriamente investigada é uma pergunta que ela pode responder.

I.1 A pergunta que não foi feita. A hipótese do tratamento precoce, tal como os clínicos que a implementaram a entendiam, era específica. Não era que a hidroxicloroquina curava a COVID-19. Não era que a ivermectina era um medicamento milagroso cuja supressão representava um crime contra a humanidade. Era mais estreita, mais precisa e mais cientificamente defensável do que qualquer uma dessas formulações — o que é parte do motivo pelo qual sua confusão com elas, tanto por defensores quanto por críticos, foi tão consequente.

A hipótese era esta: que pacientes de alto risco — idosos, imunocomprometidos, sobrecarregados por comorbidades que os colocavam na extremidade mais íngreme do gradiente de letalidade relacionado à idade da COVID-19 — tratados nos primeiros três a cinco dias do início dos sintomas, antes que a replicação viral sobrepuje a resposta imune inata e desencadeie a cascata inflamatória responsável pela doença grave, com medicamentos que tinham perfis de segurança conhecidos a partir de décadas de uso em outras indicações, poderiam apresentar desfechos substancialmente melhores do que os mesmos pacientes manejados apenas com cuidados de suporte. Não todos os pacientes. Não tardiamente no curso da doença. Não no hospital. Precocemente. Específico. Alto risco.

Essa hipótese era testável. Não foi testada — nem no desenho que especificava, nem na escala que as evidências disponíveis justificavam, nem durante o período em que a janela terapêutica estava aberta e o teste era tanto cientificamente factível quanto eticamente justificado. O que aconteceu em vez disso, e por quê, é o tema deste artigo. Este artigo aborda duas questões distintas. A primeira: as evidências acumuladas de experimentos naturais eram suficientes para justificar uma investigação controlada da hipótese específica do tratamento precoce? A segunda: dinâmicas institucionais e epistemológicas impediram que essa investigação fosse iniciada? Ele não aborda uma terceira questão — se o tratamento precoce com esses medicamentos é eficaz — porque a investigação que teria respondido a isso nunca foi realizada. A ausência dessa resposta está entre os achados do artigo, não é uma lacuna de seu escopo.

I.2 As evidências que surgiram. Antes que evidências de ensaios controlados estivessem disponíveis — antes do RECOVERY [1], antes do Solidarity [2], antes que a maquinaria de avaliação randomizada em larga escala tivesse sido aplicada a qualquer intervenção contra a COVID-19 — uma classe de evidências estava sendo gerada pelas próprias condições da pandemia. Governos tomaram decisões de política que criaram contrastes naturais entre populações. Programas municipais foram implementados em alguns lugares e não em outros adjacentes. Clínicos em instituições privadas e públicas adotaram protocolos e registraram o que observaram. Programas de administração em massa de medicamentos que vinham sendo executados por décadas contra doenças tropicais negligenciadas criaram, inadvertidamente, um gradiente de exposição em escala continental que a chegada da pandemia transformou em um experimento natural retrospectivo.

Nenhuma dessas evidências foi planejada. Ela surgiu de condições do mundo real — da variação comum na forma como governos, instituições e clínicos respondem a uma ameaça que chega mais rápido do que a evidência pode ser produzida para orientar a resposta. Eram dados governamentais reais, registrados em registros civis de óbitos, bases de dados epidemiológicas e registros institucionais de tratamento, gerados por atores que não estavam conduzindo pesquisa, mas respondendo a uma emergência. Sua existência é um fato histórico, independente do que ela mostra.

O que ela mostrava — de forma imperfeita, confundida, heterogênea e com uma consistência entre contextos independentes que excedia o que se esperaria que a variação ecológica aleatória produzisse — era um sinal. Um sinal de que o tratamento mais precoce de pacientes de maior risco, dentro de uma janela terapêutica estreita, estava associado a melhores desfechos. Um sinal com estrutura: relações dose-resposta no registro nacional de mortalidade do Peru [3] e em um programa de profilaxia voluntária de uma cidade brasileira [4]; um evento de retirada no registro civil de óbitos do Peru que produziu uma reelevação de 13 vezes nas mortes diárias em excesso após uma restrição de política [3]; uma diferença de mortalidade na segunda onda de 5,55 vezes entre dois estados brasileiros vizinhos que haviam entrado na pandemia em quase paridade [5]; um gradiente temporal intragrupo em uma coorte de telemedicina de São Paulo que era consistente com um mecanismo sensível ao tempo [6]; e um padrão transcontinental, replicado independentemente [7,8], que ligava décadas de administração em massa de ivermectina na África Subsaariana a desfechos de mortalidade por COVID-19 que contrariaram todas as previsões epidemiológicas feitas em 2020.

Esse sinal não foi examinado adequadamente. Não foi refutado. Não foi seguido. Acumulou-se na literatura científica e nos sistemas de dados governamentais enquanto a investigação controlada que ele justificava não era iniciada, e a janela terapêutica que ele identificava se fechou.

I.3 A falha e suas dimensões. O que impediu o exame adequado dessas evidências é o segundo tema deste artigo, e é pelo menos tão importante quanto as próprias evidências — porque os mecanismos que operaram durante a COVID-19 voltarão a operar, e o próximo agente emergente de preocupação novamente gerará sinais antes das evidências controladas, e a questão de como esses sinais são tratados será novamente determinada por forças que se estendem muito além dos méritos metodológicos das evidências.

A falha não foi primariamente uma falha de cientistas individuais. Foi uma falha sistêmica, produzida pela interação de três forças que se reforçaram mutuamente de maneiras que tornaram o resultado total pior do que qualquer força isolada teria produzido sozinha.

A primeira foi epistemológica: um padrão metodológico — o ensaio clínico randomizado — foi aplicado como absoluto em vez de como preferência, em um contexto onde sua aplicação absoluta era tanto eticamente problemática quanto, para a questão específica que o sinal ecológico levantava, praticamente impossível dentro da janela terapêutica que importava. As evidências de ECR existentes testaram populações diferentes, estágios da doença diferentes e protocolos de tratamento diferentes daqueles que o sinal ecológico identificava como mais relevantes. Essa incompatibilidade não foi reconhecida. Os resultados nulos dos ensaios existentes foram aplicados à questão não respondida como se os desenhos fossem equivalentes.

A segunda foi institucional: as condições que teriam permitido uma investigação de seguimento não existiam — não porque fossem impossíveis de criar, mas porque os incentivos estruturais e a vontade institucional de criá-las estavam ausentes. Em pelo menos um caso documentado, um manuscrito representando pesquisa legítima, aprovada por comitê de ética e registrada foi suprimido sob pressão institucional e política antes que pudesse entrar no registro científico. Em pelo menos outro, um braço de ensaio colaborativo com a infraestrutura, o medicamento e a parceria estabelecida para prosseguir não foi implementado. As razões apresentadas foram administrativas. As razões que operavam sob a superfície administrativa não foram examinadas.

A terceira foi o que este artigo chama, tomando emprestado o termo de Bismarck, de Kulturkampf: a transformação de uma questão científica em um marcador de identidade tribal, de modo que as evidências eram avaliadas não por seus méritos metodológicos, mas pelo que aceitá-las sinalizaria sobre pertencimento a um grupo. Essa transformação ocorreu em ambos os lados do debate, produziu distorções em ambos os lados e criou condições nas quais o custo da independência intelectual — o custo de avaliar as evidências em seus próprios termos, independentemente do que essa avaliação sinalizasse tribalmente — era maior do que a maioria dos cientistas, instituições e agências de financiamento estava disposta a pagar.

Essas três forças interagiram com uma quarta que se estendia além da dinâmica ordinária da controvérsia científica: o alinhamento de incentivos estruturais entre marcos regulatórios e mercados farmacêuticos, cuja arquitetura financeira criou condições nas quais a supressão do sinal do tratamento precoce era simultaneamente racional para múltiplos atores sem exigir coordenação. As dimensões completas desse alinhamento estão além do escopo deste artigo. O que está dentro de seu escopo é a observação de que as forças que atuavam sobre as evidências do tratamento precoce eram maiores do que as próprias evidências — e que qualquer relato da falha que não reconheça essas dimensões é incompleto.

A pandemia é história recente. O debate sobre o tratamento precoce ainda está no presente em seus efeitos: na autoridade danificada das instituições científicas, nas questões metodológicas não resolvidas sobre o papel das evidências ecológicas durante emergências e na ausência de arcabouços que permanecem não construídos. O próximo agente emergente de preocupação não é hipotético — e quando chegar, novamente gerará sinais que precisam ser examinados prontamente, proporcionalmente e sem as distorções da epistemologia tribal determinando quais questões são legítimas antes que as evidências estejam disponíveis. Esse é o propósito deste artigo: não reabrir o debate sobre o tratamento precoce, não vindicar qualquer medicamento ou condenar qualquer instituição, mas documentar o que as evidências realmente mostraram, como foram realmente tratadas e o que um processo mais adequado teria exigido — para que o entendimento, se não as evidências, sobreviva até a próxima emergência.

I.4 Estrutura desta revisão. O artigo se desenvolve em duas partes. A primeira — Seções III a VI — examina a base de evidências de experimentos naturais em três níveis de resolução: comparações ecológicas em nível populacional (Seção III), experimentos naturais regionais e municipais (Seção IV) e protocolos ambulatoriais institucionais (Seção V), seguidos por uma síntese que avalia o sinal em todas as instâncias em seu peso metodológico correto (Seção VI). A segunda — Seções VII e VIII — examina por que as evidências não foram adequadamente examinadas: os mecanismos do Kulturkampf, as condições estruturais que amplificaram esses mecanismos e os custos que produziram (Seção VII); seguidos por um arcabouço prospectivo para gerar e avaliar evidências de experimentos naturais com maior rigor durante futuras emergências de saúde pública (Seção VIII). Os métodos pelos quais todas as instâncias são avaliadas estão descritos na Seção II. A conclusão, na Seção IX, declara o que a revisão estabeleceu, o que argumenta e o que pede ao leitor — não como um coletivo, mas como um cientista ou clínico individual que enfrentará o próximo agente emergente de preocupação e precisará, naquele momento, de ferramentas melhores do que as disponíveis durante este.

Seção II — Métodos.

II.1 O que esta revisão é e o que não é. Esta é uma revisão narrativa crítica estruturada. Não é uma metanálise. Não agrupa estimativas de efeito entre estudos. Não produz uma estatística sumária para eficácia de tratamento. Produz uma avaliação estruturada de um corpo heterogêneo de evidências — comparações ecológicas, experimentos naturais e protocolos ambulatoriais institucionais — avaliadas segundo quatro critérios aplicados de forma consistente em todas as instâncias, independentemente da direção do achado.

A distinção importa porque um leitor acostumado a revisões sistemáticas e metanálises procurará coisas que este artigo não contém: um diagrama de fluxo PRISMA, um odds ratio agrupado, uma avaliação GRADE da qualidade das evidências. Essas ferramentas são apropriadas para um corpo de evidências suficientemente homogêneo em seu desenho e mensuração de desfechos para permitir agrupamento. As evidências revisadas aqui não são. Seu valor reside precisamente em sua heterogeneidade — no fato de que sinais independentes surgidos de contextos ecologicamente diversos, usando medicamentos diferentes, medidas de desfecho diferentes e desenhos de estudo diferentes, apontam na mesma direção. Agrupar essas evidências obscureceria a independência que dá sentido à convergência.

II.2 Identificação das evidências. As instâncias foram identificadas por meio de quatro canais. Literatura publicada, identificada via PubMed, servidores de preprints e rastreamento de citações a partir dos artigos identificados. A busca não foi delimitada por um protocolo PRISMA formal, porque a base de evidências inclui fontes — manuscritos suprimidos, relatórios institucionais, análises de dados governamentais publicadas em veículos não indexados — que não aparecem em buscas padrão de bases de dados. Um protocolo concebido para excluir essas fontes excluiria sistematicamente as evidências mais institucionalmente inconvenientes, que são precisamente as evidências cujo tratamento este artigo examina.

Registros governamentais e institucionais, acessados diretamente onde disponíveis publicamente: o registro civil de óbitos SINADEF do Peru, os dados de COVID-19 do Ministério da Saúde do Brasil (covid.saude.gov.br), a base de dados epidemiológicos SEADE do Estado de São Paulo, o Banco de Dados de PCT da ESPEN/OMS para dados de cobertura de MDA para DTNs [9]. Essas são fontes primárias. Onde são utilizadas, são identificadas como tais.

Manuscritos não publicados em circunstâncias institucionais controversas, obtidos por meio de comunicação direta com pesquisadores. Um manuscrito revisado neste artigo — o estudo de telemedicina da Prevent Senior, datado de 15 de abril de 2020 [6] — foi compartilhado com o autor deste artigo por seu autor correspondente e nunca foi submetido à revisão por pares. As circunstâncias sob as quais ele não entrou no registro científico estão documentadas na Seção V. Sua proveniência é declarada explicitamente, e seu peso probatório é avaliado em conformidade.

O processo de identificação de evidências não foi limitado direcionalmente. Instâncias que falharam nos critérios de avaliação, ou que apontavam na direção oposta ao sinal primário, foram incluídas e estão documentadas como tais. Estas incluem o caso da Eslováquia (falha no timing de ondas; documentado em VI.2), cinco das oito atribuições em nível estadual do Peru que não sobreviveram à análise de timing (documentadas em III.2 e VII.4), o paralelo de Bihar que complica a comparação UP/Maharashtra (documentado em VI.2), e a comparação dos estados do Golfo cujo confundidor dominante não é resolvível no nível ecológico (documentada em IV.4). Essas não são menções periféricas. Elas fazem parte do registro probatório, avaliadas segundo os mesmos quatro critérios aplicados às instâncias cujo sinal sobreviveu ao escrutínio.

Ensaios clínicos registrados e aprovações éticas, verificados junto ao ClinicalTrials.gov, ao registro brasileiro CONEP (Plataforma Brasil) e registros nacionais equivalentes onde relevante. Registro e aprovação ética são tratados como elementos de proveniência, não como garantias de qualidade metodológica.

II.3 Os quatro critérios de avaliação. Cada instância é avaliada segundo quatro critérios, aplicados na mesma ordem e com o mesmo padrão, independentemente de o achado apoiar ou contradizer a hipótese do tratamento precoce.

Qualidade do desenho. O grupo de comparação era apropriado à questão formulada? A janela de exposição foi definida — especificamente, havia uma data documentada de implementação da política, início do programa ou adoção do protocolo contra a qual o desfecho pudesse ser medido? O desfecho foi medido de forma consistente e, quando possível, independentemente da instituição tratadora? Os confundidores foram identificados e documentados pelo próprio estudo, e não apenas por esta revisão? Estudos que reconhecem suas próprias limitações não são penalizados por isso; eles são creditados pela honestidade intelectual que torna seus achados mais, e não menos, confiáveis.

Proveniência. Por quem as evidências foram geradas, sob quais condições institucionais e com que acesso à verificação independente? Evidências geradas por governos usando dados primários de estatísticas vitais são avaliadas de forma diferente de evidências geradas por pesquisadores com relações institucionais documentadas com os programas de tratamento sendo avaliados. Quando as evidências foram obtidas por canais não padronizados — manuscritos suprimidos, comunicações pessoais, conjuntos de dados restritos — isso é declarado explicitamente e as implicações para o peso probatório são avaliadas. Proveniência não é um julgamento da integridade do pesquisador. É uma descrição das condições sob as quais as evidências foram produzidas, que são relevantes para quanto peso elas devem carregar.

Peso probatório. O que esta instância pode estabelecer, e o que não pode? Associação ecológica, experimento natural e inferência causal são categorias epistemicamente distintas, e nenhuma instância nesta revisão é solicitada a carregar mais peso do que seu desenho permite. Uma correlação ecológica sem dose-resposta ou evento de retirada é tratada como geradora de hipóteses. Uma comparação com linha de base pareada, com uma diferença de política documentada e confirmação por grupo de pares, carrega mais peso, mas não o peso de um ensaio randomizado. Um gradiente temporal intragrupo em um estudo institucional não controlado carrega menos peso que uma comparação randomizada, mas mais que uma simples associação ecológica antes-depois. Essas distinções são aplicadas de forma consistente, e o peso probatório atribuído a cada instância é declarado explicitamente.

Tratamento institucional. Essas evidências foram examinadas, ignoradas, suprimidas ou usadas indevidamente? Este critério não é padrão em revisões sistemáticas, e sua inclusão requer explicação. A base de evidências sobre tratamento precoce é incomum porque o tratamento dado às evidências — quais estudos foram publicados, quais foram suprimidos, quais receberam atenção da comunidade científica e quais não — é, ele próprio, parte do registro científico e histórico que esta revisão examina. Incluir o tratamento institucional como critério não é um convite à teoria da conspiração. É um reconhecimento de que entender por que certas evidências não tiveram seguimento exige documentar as condições sob as quais foram geradas e recebidas.

II.4 A posição epistemológica. Duas posições são rejeitadas de início, porque ambas distorceram o debate sobre o tratamento precoce e ambas distorceriam esta revisão se fossem aceitas acriticamente.

A primeira: que evidências ecológicas e observacionais são, por definição, insuficientes para justificar atenção científica na presença de um resultado nulo de ensaios randomizados. Essa posição é epistemicamente indefensável. RECOVERY [1] e Solidarity [2] estabeleceram que a HCQ não reduz a mortalidade em pacientes hospitalizados recebendo administração hospitalar. Esse é um achado real e é respeitado aqui. Não é um achado sobre o tratamento ambulatorial precoce de pacientes de alto risco dentro de cinco dias do início dos sintomas — um desenho que nenhum ensaio de grande porte testou. O TOGETHER [10] recrutou pacientes ambulatoriais, mas dentro de sete dias do início dos sintomas com inclusão ampla de risco — não o desenho de alto risco, janela precoce e estratificado por risco que o sinal ecológico prediz que mostraria efeito. Aplicar o resultado nulo de pacientes hospitalizados à questão do tratamento precoce ambulatorial é um erro de categoria, não um julgamento metodológico, e esta revisão não comete esse erro.

A segunda: que a consistência do sinal ecológico é, por si só, evidência suficiente de que o tratamento precoce é eficaz. Não é. Um sinal ecológico consistente, em contextos diversos e independentes, é evidência de que uma questão existe — especificamente, de que a investigação de seguimento que o sinal justificava nunca foi conduzida. Não é evidência de que a resposta a essa investigação teria sido positiva. A resposta apropriada a um sinal ecológico estruturado é um seguimento controlado. A resposta apropriada não é uma conclusão. Esta revisão mantém essa distinção ao longo de todo o texto.

Entre essas duas posições rejeitadas está aquela que este artigo ocupa: que evidências observacionais heterogêneas, independentes e convergentes apontando na mesma direção — em diferentes países, diferentes medicamentos com mecanismos sobrepostos, diferentes desenhos de estudo e diferentes grupos de pesquisa — constituem um sinal científico significativo que exige explicação, avaliação e seguimento proporcional. Não aceitação. Não descarte. Exame.

Isso é o que as evidências revisadas nas seções seguintes receberam, tardiamente e de forma incompleta, neste artigo. É o que deveriam ter recebido, prontamente e adequadamente, durante o período em que a janela terapêutica estava aberta.

Seção III — As evidências: comparações ecológicas em nível populacional. A primeira pergunta que um experimento natural deve responder não é se um medicamento funciona. É se o mundo, ao produzir a comparação espontaneamente, criou condições sob as quais essa pergunta é sequer formulável. Comparações ecológicas em nível populacional são as mais distantes de um ensaio controlado e as mais próximas do mundo real como ele é — com todos os seus confundidores intactos, toda a sua heterogeneidade não gerenciada e toda a sua escala disponível. É onde os sinais primeiro se tornam visíveis, antes que possam ser confirmados ou refutados por desenhos mais controlados. São, nesse sentido específico, o início da cadeia probatória, não o fim dela.

Dois sinais em nível populacional nas evidências do tratamento precoce da COVID-19 são suficientemente estruturados — no sentido específico definido na seção de métodos — para justificar exame como algo mais que ruído ecológico. O primeiro vem da África. O segundo vem do Peru. Envolvem medicamentos diferentes, continentes diferentes, fontes de dados diferentes e grupos de pesquisa diferentes. Apontam na mesma direção.

III.1 A África e o sinal da MDA. A África Subsaariana contrariou todas as previsões epidemiológicas feitas em 2020. A região entrou na pandemia com a infraestrutura de saúde mais fraca entre todas as grandes áreas mundiais, a menor capacidade de testagem, a maior carga de doenças infecciosas concomitantes e os menores recursos econômicos para qualquer resposta pandêmica. A previsão — feita com confiança por múltiplos grupos de modelagem nos primeiros meses da pandemia — era de mortalidade catastrófica. A mortalidade observada não foi catastrófica. Em termos por milhão, a maior parte da África Subsaariana registrou taxas de morte por COVID-19 que eram uma fração daquelas na Europa e América do Norte, e isso permaneceu verdadeiro mesmo após se considerar a substancial subnotificação de óbitos conhecida por ocorrer em contextos com capacidade limitada de registro vital.

Múltiplas explicações foram propostas para essa divergência: uma estrutura etária populacional mais jovem, imunidade prévia cruzada decorrente da exposição a coronavírus endêmicos, diferenças de clima e exposição UV afetando a transmissão viral e o status de vitamina D do hospedeiro, e histórico de vacinação BCG. Essas são hipóteses legítimas, nem todas resolvidas. Uma hipótese adicional — de que programas de administração em massa de medicamentos (MDA) com ivermectina, em operação na região por décadas para controlar oncocercose e filariose linfática, teriam conferido proteção parcial contra COVID-19 grave — foi examinada em duas análises publicadas e amplamente ignorada na literatura científica mais ampla.

Hellwig e Maia, escrevendo no International Journal of Antimicrobial Agents em 2021 [7], documentaram que países participantes do Programa Africano de Controle da Oncocercose (APOC) — que distribuíra ivermectina anualmente a dezenas de milhões de pessoas desde os anos 1990 — apresentavam incidência e mortalidade por COVID-19 significativamente menores do que países africanos não pertencentes ao APOC. A análise foi replicada independentemente por Yagisawa e colegas, publicada no Japanese Journal of Antibiotics no mesmo ano [8]. Ambas as análises usaram a variável binária de pertencimento ao APOC como medida de exposição.

A análise conduzida para esta revisão estende aqueles achados substituindo a variável binária APOC/não-APOC por taxas contínuas de cobertura de MDA pré-pandemia extraídas do Banco de Dados de PCT da ESPEN/OMS [9] — um teste mais exigente da hipótese de dose-resposta. O conjunto de dados cobre 33 países da África Subsaariana. Após excluir dez países com meso — ou hiperendemicidade documentada de Loa loa — nos quais a distribuição comunitária de IVM foi interrompida ou restringida devido ao risco de eventos adversos graves, tornando sua cifra de anos-programa uma superestimação da exposição populacional efetiva — a amostra analítica primária compreende 23 países. A variável de desfecho é mortes cumulativas confirmadas por COVID-19 por milhão de habitantes em 31 de dezembro de 2021 — o ponto de medição pré-Ômicron e pré-vacinação no qual a cobertura vacinal africana permanecia abaixo de 5% na maior parte do continente, minimizando o confundidor da vacinação que complica comparações posteriores.

Duas limitações devem ser declaradas desde o início. Primeiro, a amostra primária de N=23 permanece com poder estatístico insuficiente para detectar associações modestas: o limiar de 80% de poder para detectar uma correlação de Spearman de −0,40 em α=0,05 requer aproximadamente 37 observações. Os resultados desta análise são exploratórios e devem ser interpretados em conformidade. Segundo, dados de mortalidade em excesso por todas as causas — um desfecho independente de testagem que seria mais robusto do que contagens de mortes confirmadas em um contexto de baixa capacidade de testagem — estão inteiramente ausentes do conjunto de dados OWID [11] para todos os 33 países africanos desta amostra. A análise é, portanto, necessariamente restrita a contagens de mortes confirmadas, que são sabidamente subnotificações graves em toda a região. A direção desse viés é em direção ao nulo: se existe uma relação verdadeira entre cobertura de MDA e mortalidade por COVID-19, a análise é mais propensa a não detectá-la do que a fabricá-la.

Com essas limitações declaradas, o resultado direcional da análise de cobertura contínua é consistente com os achados publicados de variável binária de Hellwig e Maia [7]: maior cobertura pré-pandemia de MDA para oncocercose está associada a menor mortalidade confirmada por COVID-19 na data de medição primária, após controle para PIB per capita e idade mediana. A associação não é explicada por essas covariáveis. Também não é estabelecida como causal por elas. O que a análise acrescenta ao trabalho publicado anteriormente é uma estrutura de dose-resposta dentro do conjunto de países africanos — um gradiente entre nível de cobertura e desfecho de mortalidade que é mais difícil de explicar por um único confundidor categórico (pertencimento ao APOC) do que a comparação binária isolada.

O que o sinal da África contribui para a base de evidências, em seu peso probatório honesto, é isto: uma associação direcional consistente, replicada independentemente, que se estende de uma medida de exposição binária para uma contínua, gerada por um programa de saúde pública de décadas operando em escala continental por razões inteiramente não relacionadas à COVID-19. A existência pré-pandemia do programa significa que a exposição não é confundida por decisões tomadas durante a pandemia — uma força genuína, uma das poucas neste conjunto de evidências. Um problema de exposição composta deve ser observado: a HCQ é usada como profilaxia da malária em grande parte da África Subsaariana, tornando impossível a atribuição inequívoca apenas à ivermectina no nível populacional. Essa limitação se aplica a todas as análises ecológicas africanas neste domínio.

III.2 Peru — estrutura nos dados de mortalidade. A experiência do Peru com a COVID-19 em 2020 foi, por qualquer medida, uma das mais graves do mundo. Durante boa parte daquele ano, a taxa de mortes confirmadas por COVID-19 do Peru superou a de todos os outros países nos rastreadores comparativos de mortalidade — aproximadamente o dobro da da Bélgica, que até então era o ponto de referência internacional para mortalidade em excesso. A trajetória não foi uniforme. Dentro dessa carga geral catastrófica, há uma estrutura temporal e geográfica nos dados de mortalidade do Peru que é suficientemente incomum para justificar exame cuidadoso, e suficientemente específica para sobreviver a esse exame pelo menos parcialmente intacta.

A fonte primária para a análise do Peru é o registro civil oficial de óbitos SINADEF do Peru — um banco de dados de mortalidade por todas as causas mantido pelo sistema nacional de estatísticas vitais. O SINADEF registra óbitos independentemente da causa atribuída, o que significa que evita o confundidor da intensidade de testagem que torna as contagens de mortes confirmadas por COVID-19 uma medida de desfecho não confiável em contextos de recursos limitados com capacidade diagnóstica altamente variável. Não é uma fonte perfeita: a cobertura de registro de óbitos nas regiões mais remotas do Peru é incompleta. É a melhor fonte disponível, e foi o que a análise de Chamie, Hibberd e Scheim publicada na Cureus em 2023 [3] usou como seus dados primários de desfecho.

O Ministério da Saúde do Peru autorizou a ivermectina para tratamento da COVID-19 em 24 de maio de 2020. A Mega Operación Tayta — uma intensificação de distribuição liderada pelos militares, alcançando dez estados com cobertura máxima, quatorze com cobertura moderada e Lima com cobertura mínima — foi anunciada pelo Ministério da Defesa em 20 de agosto de 2020. O programa de distribuição de IVM foi então restringido por ordem ministerial (RM 839-2020/MINSA, aproximadamente 13 de outubro de 2020), aproximadamente um mês antes da transição presidencial de 17 de novembro de 2020. Essa datação é importante: a restrição regulatória antecede a transição política em um mês, e o enquadramento de que “o novo presidente retirou a ivermectina”, que aparece em alguns resumos, não corresponde ao registro regulatório primário. Isso é declarado aqui porque a avaliação honesta exige corrigir o registro onde ele pode ser corrigido.

Contra essa linha do tempo de políticas, as mortes diárias em excesso nacionais do SINADEF mostram o seguinte padrão: uma redução de 14 vezes nas mortes diárias em excesso de 1º de agosto a 1º de dezembro de 2020, durante o período de distribuição ativa da MOT; seguida por um aumento de 13 vezes nas mortes diárias em excesso de 1º de dezembro de 2020 a 1º de fevereiro de 2021, após a ordem de restrição [3]. Nos 25 estados peruanos, a redução da mortalidade aos 30 dias pós-pico correlaciona-se com a intensidade documentada de distribuição de IVM: estados de distribuição máxima mostraram uma redução média de 74%, estados moderados 53%, Lima mínima 25%. A correlação de postos de Kendall entre os 25 estados é τ_b = 0,524, p<0,002 [3].

O padrão de retirada e ressurgimento nos dados nacionais é o elemento metodologicamente mais forte do caso peruano. Não é uma simples comparação antes-depois; é um evento bidirecional, temporalmente ancorado a uma mudança de política específica e datável, usando uma medida de desfecho independente de testagem. Nenhum outro país nos dados comparativos globais mostra a mesma forma durante esse período: um vale pronunciado precisamente alinhado com a janela de distribuição, seguido por uma re-elevação acentuada quando as distribuições foram restringidas, contra um pano de fundo da mesma estrutura demográfica, sistema de saúde e população. A explicação alternativa mais parcimoniosa — dinâmica natural de ondas — exigiria que a onda natural do Peru tivesse atingido um vale e ressurgido em alinhamento preciso com a mudança de política, e que essa coincidência ocorresse em uma escala detectável no registro civil nacional de óbitos. Essa explicação é possível. Não é convincente.

O confundidor não resolvido deve, no entanto, ser nomeado: estados com maior MOT podem ter recebido distribuições mais tarde em suas curvas epidêmicas individuais, quando mais declínio natural da onda estava disponível independentemente de qualquer intervenção. Isso explicaria parcialmente a correlação dose-resposta entre os 25 estados ao confundir o timing da onda com a intensidade da distribuição. A análise nacional do Painel A — que examina o mesmo país antes e depois de uma única mudança de política — é menos suscetível a esse confundidor, porque a mesma dinâmica nacional de onda se aplica a ambos os períodos.

As análises em nível estadual publicadas pelo autor deste artigo em uma série de julho de 2021, usando a mesma fonte datosabiertos.gob.pe que a análise de Chamie et al. [3], atribuíram reduções específicas de mortalidade à ivermectina em oito estados peruanos. Uma análise retrospectiva de timing mostra que em cinco desses oito estados, o pico de mortes precedeu a grande distribuição de ivermectina em entre quatro semanas e três meses: os declínios que foram atribuídos ao medicamento já estavam em curso antes que as distribuições chegassem. Essas atribuições específicas não sobrevivem à análise de timing. Elas são documentadas aqui, porque a honestidade intelectual sobre o que as evidências mostram e o que não mostram exige fazer essa correção explicitamente, no mesmo artigo que apresenta as evidências que sobrevivem. O evento nacional de retirada e a dose-resposta dos 25 estados são as observações que sustentam o caso peruano. As atribuições em nível estadual não são.

III.3 O que as comparações ecológicas podem e não podem mostrar. Uma correlação ecológica — a observação de que países ou regiões com maior exposição a um medicamento têm menor mortalidade por uma doença — tem um papel probatório específico e limitado. Ela não pode estabelecer causalidade. Pode estabelecer que existe um sinal, que o sinal é estruturado (dose-resposta, efeito de retirada, convergente entre contextos independentes) e que o sinal não é facilmente explicado pelos confundidores mais óbvios. Um sinal ecológico estruturado não é prova. É, na linguagem da medicina baseada em evidências, uma observação geradora de hipóteses que justifica seguimento controlado.

Os sinais da África e do Peru atingem esse limiar. Juntos, constituem observações independentes, em populações inteiramente diferentes, usando medicamentos diferentes e fontes de dados diferentes, apontando na mesma direção, com estrutura (dose-resposta em ambos os casos; evento de retirada no Peru) que excede o que simples ruído ecológico seria esperado produzir. Eles não estabelecem que o tratamento precoce funciona. Estabelecem que a pergunta sobre se funciona não foi feita — não adequadamente, não no desenho específico que o sinal predizia que mostraria efeito, e não durante o período em que a janela terapêutica estava aberta.

O padrão de evidência exigido para o descarte é o mesmo padrão exigido para a aceitação. Descarte, aqui, significa tratar o sinal como insuficiente para justificar seguimento controlado — não tratá-lo como insuficiente para concluir eficácia, o que seria um critério diferente e mais baixo. Um sinal ecológico estruturado, transcontinental e replicado independentemente não pode ser descartado com o argumento de que cada estudo individual tem um confundidor — todo estudo ecológico tem confundidores. Ele só pode ser descartado se a explicação por confundidor for pelo menos tão parcimoniosa quanto o sinal. Nesses casos, não é. O confundidor teria que operar na mesma direção em dois continentes, dois medicamentos, dois grupos de pesquisa e dois sistemas de mensuração de desfechos inteiramente diferentes. Esse é um critério alto para o descarte. Durante a pandemia, ele não foi tratado como tal.

O que decorre de um sinal nesse nível de estruturação não é uma conclusão. É uma obrigação: projetar o estudo de seguimento que o sinal prediz que mostraria efeito, ou explicar especificamente por que esse seguimento não se justifica. As evidências revisadas nas próximas duas seções sugerem que a obrigação não foi cumprida — e que as razões pelas quais não foi merecem ser compreendidas.

Seção IV — As evidências: experimentos naturais regionais e municipais. Se as comparações ecológicas são onde os sinais primeiro se tornam visíveis, os experimentos naturais regionais e municipais são onde eles adquirem resolução. A unidade de comparação se torna menor. A diferença de política se torna mais específica. Os confundidores se tornam mais próximos e mais manejáveis — ou mais precisamente localizados, o que não é a mesma coisa que resolvido, mas é o começo da resolução.

As instâncias que se seguem não foram concebidas como experimentos. Foram concebidas como respostas a uma emergência, por governos e clínicos que tinham pacientes diante de si e tempo insuficiente para esperar por evidências que a própria espera impediria. O que produziram, inadvertidamente, foi um conjunto de comparações — entre estados, entre cidades, entre grupos de países pareados por renda — que a comunidade científica tinha as ferramentas para examinar e, em grande parte, não examinou.

IV.1 Pará e Amazonas — uma linha de base pareada e o que se seguiu. Em maio de 2020, os estados brasileiros vizinhos do Pará e do Amazonas atingiram picos de mortalidade da primeira onda quase idênticos: 17,1 e 15,7 mortes por dia por milhão, respectivamente, uma razão de 0,92. Mesma região, mesma latitude, mesmo sistema público de saúde, mesma faixa de IDH, estrutura etária e densidade populacional semelhantes. Para os propósitos de um experimento natural, essa linha de base pareada é o mais próximo de uma condição de controle que dados de emergência do mundo real tendem a produzir.

Em 21 de maio de 2020, o governo do estado do Pará adquiriu centenas de milhares de cápsulas de medicamentos — hidroxicloroquina, azitromicina, ivermectina — e as distribuiu gratuitamente aos municípios, para serem dispensadas na consulta de saúde pública por médicos prescritores. O Amazonas não adotou apoio estadual ao tratamento precoce. A diferença de política é documentada, datada e específica.

A segunda onda chegou para ambos os estados em novembro de 2020. Em 15 de março de 2021, a mortalidade acumulada era de 296 mortes por milhão no Pará e 1.645 no Amazonas — uma diferença de 5,55 vezes, em estados que haviam entrado na pandemia em quase paridade [5]. Todos os estados vizinhos acumularam entre 1,60 e 3,63 vezes mais mortalidade que o Pará no mesmo período. O Pará não é uma seleção de par favorável. É um outlier genuíno em seu grupo de pares regional.

Dois confundidores exigem reconhecimento. A variante P.1 Gamma impulsionou a segunda onda catastrófica do Amazonas com particular força. E o Amazonas recebeu alocação prioritária de vacinas a partir de janeiro de 2021 — 8,07% de cobertura de primeira dose em 14 de março, contra uma média nacional de 4,59% — um confundidor que corre na direção errada para o Amazonas: deveria ter ajudado, não prejudicado. O autor do artigo, Emmerich, declara a conclusão de forma apropriada: o tratamento precoce “pode ter desempenhado um papel” [5]. Esse é o registro epistêmico correto. Uma divergência de 5,55 vezes em linha de base pareada, confirmada contra um grupo de pares regional, com o confundidor da vacinação correndo na direção errada, não é prova. É, no entanto, o tipo de observação de linha de base pareada com a qual uma revisão sistemática dessas evidências precisaria se engajar centralmente.

O que teria sido necessário para fechar a lacuna causal não é complicado de especificar: mortalidade em excesso por todas as causas em nível estadual para ambos os estados; análise subestadual de municípios dentro do Pará que adotaram o protocolo em velocidades diferentes; controle para o timing de chegada da P.1 dentro de cada estado. Nada disso foi feito. Os dados para fazer a maior parte disso existiam. As condições institucionais para fazê-lo não.

IV.2 Itajaí — uma dose dentro de uma cidade. A cidade de Itajaí, no sul do Brasil, ofereceu, entre julho e dezembro de 2020, profilaxia voluntária com ivermectina aos seus 223.128 residentes. Não tornou obrigatório. Não randomizou. Ofereceu, e registrou quem aceitou e quem não aceitou, e com que regularidade de dose.

O que resultou foi um experimento natural dentro da cidade com uma estrutura de dose-resposta: usuários regulares apresentaram menor mortalidade por COVID-19 do que usuários irregulares, que por sua vez apresentaram menor mortalidade do que não usuários [4]. O pareamento por escore de propensão abordou os confundidores medidos. Confundidores não medidos — as diferenças sistemáticas entre aqueles que buscam cuidado preventivo e aqueles que não buscam — permanecem, como devem permanecer em qualquer programa voluntário.

A dose-resposta é o sinal que sobrevive à preocupação com a autosseleção. Um confundidor que produza não apenas uma diferença entre tratados e não tratados, mas um gradiente que acompanha a regularidade de uso, teria que ser moldado de forma muito precisa — moldado, especificamente, para se parecer com uma dose-resposta farmacológica. Isso não é impossível. É o tipo de observação que, em qualquer outro contexto terapêutico, desencadearia um seguimento controlado.

IV.3 Porto Feliz — evidência com direção de viés conhecida. Porto Feliz é um município de 53.098 habitantes no estado de São Paulo. A partir de 28 de março de 2020, seu prefeito-médico implementou um protocolo de tratamento precoce — hidroxicloroquina, azitromicina, celecoxibe, metoclopramida — que, até 30 de junho de 2021, havia alcançado aproximadamente 95% da população por meio de tratamento ou profilaxia. Os dados de desfecho vêm da Fundação SEADE, a base de dados epidemiológicos oficial do Estado de São Paulo: 122 mortes confirmadas, resultando em 2.298 mortes por milhão, contra uma média do estado de São Paulo de aproximadamente 2.800 a 3.200 por milhão e uma média nacional brasileira de aproximadamente 2.600 por milhão [12].

Esse número — 2.298 por milhão, um pouco abaixo das médias estadual e nacional — é um limite superior conservador para a mortalidade atribuível ao programa, por uma razão específica e documentada. Quando Porto Feliz demonstrou melhor manejo de casos do que os municípios vizinhos, o governo do estado de São Paulo começou a transferir pacientes já hospitalizados de unidades vizinhas sobrecarregadas para Porto Feliz. Esses pacientes transferidos — não residentes de Porto Feliz, não tratados sob o protocolo ambulatorial precoce, já além da janela de tratamento ambulatorial no momento da transferência — foram registrados no registro de mortalidade municipal de Porto Feliz. Suas mortes inflam o número de 122 do SEADE em uma quantidade que não pode ser precisamente quantificada sem os registros de transferência, mas cuja direção é conhecida: para baixo, significando que o desfecho atribuível ao programa é melhor do que a cifra principal sugere.

Esse confundidor, documentado por meio de comunicação pessoal com o prefeito-médico do município, não é verificável de forma independente a partir de fontes públicas. Ele é declarado aqui porque faz parte das evidências, e porque um confundidor cuja direção é conhecida é cientificamente mais útil do que um confundidor cuja existência é meramente suspeitada.

O subestudo de profilaxia com ivermectina de bairro embutido nos dados de Porto Feliz merece um parágrafo próprio. Em maio de 2020, com 19 casos ativos em um único quarteirão de bairro, uma campanha profilática de ivermectina alcançou 290 residentes. No acompanhamento de três meses, 122 novos casos confirmados haviam aparecido no bairro — nenhum entre os 290 que haviam recebido profilaxia. Aos sete meses, 287 dos 290 foram entrevistados; 8 haviam desenvolvido sintomas leves; nenhum havia requerido hospitalização.

N=290 é pequeno. O subestudo não é controlado. Os 290 residentes podem ter diferido de seus vizinhos de maneiras que importam. O que ele é: específico, datado, granular e muito difícil de descartar como ruído ecológico. Muito difícil também de confirmar como sinal. Essa tensão — específico demais para ignorar, pequeno demais para concluir — é a caracterização honesta de onde ele pertence no conjunto de evidências.

IV.4 Os estados do Golfo — o pareamento de renda mais claro e seu limite irredutível. Seis estados do Conselho de Cooperação do Golfo — Bahrein, Kuwait, Omã, Catar, Arábia Saudita e Emirados Árabes Unidos — entraram na pandemia como países de alta renda com protocolos nacionais de tratamento precoce e com estruturas etárias populacionais dramaticamente mais jovens do que os países comparadores de alta renda aos quais são economicamente mais semelhantes. Em comparação com Israel, Portugal e Espanha — três países de alta renda que restringiram a cloroquina e a hidroxicloroquina ao uso hospitalar por determinação regulatória nacional nos primeiros meses da pandemia, e que portanto servem como comparadores sem programas documentados de tratamento ambulatorial precoce — as trajetórias cumulativas de mortalidade por COVID-19 dos estados do Golfo mostram contagens de mortes por milhão consistentemente menores ao longo de todo o período pandêmico.

O pareamento de renda é real. A verificação é desigual: apenas o Bahrein possui um início de protocolo confirmado e datado — 7 de maio de 2020, documentado em um ensaio clínico registrado. Os cinco estados restantes do Golfo têm classificações de exposição medicamentosa prováveis ou não verificadas; o protocolo medicamentoso específico do Catar permanece não identificado nas fontes disponíveis para esta revisão.

O principal fator de confusão estrutural não é resolvível por qualquer análise que esta evidência permita: os estados do Golfo têm uma média de população com 65 anos ou mais de aproximadamente 2%, contra uma média de aproximadamente 17% nos países comparadores de alta renda (Israel, Portugal e Espanha). A taxa de letalidade por infecção da COVID-19 aumenta acentuadamente com a idade. Uma diferença demográfica dessa magnitude prediz uma mortalidade substancialmente menor independentemente de qualquer tratamento, qualquer política, qualquer medicamento. Essa diferença não pode ser ajustada no nível ecológico, e esta revisão não tenta fazê-lo.

O que a comparação do Golfo contribui, em seu peso probatório honesto, é consistência: o padrão segue na mesma direção do sinal da África, do sinal do Peru e das evidências estaduais e municipais brasileiras. Ela acrescenta um ponto de dados pareado por renda a um conjunto que, de outra forma, consistiria apenas em comparações de países de baixa e média renda. Ela não acrescenta peso causal. Um padrão que é consistente entre níveis de renda é mais interessante do que um que não é — e os dados do Golfo são, no mínimo, consistentes.

Os dados de excesso de mortalidade para Kuwait e Catar apresentam uma anomalia que precisa ser notada: o excesso de mortalidade por todas as causas do Kuwait (1.628 por milhão) é aproximadamente três vezes sua contagem reportada de mortes por COVID-19 (560 por milhão); o excesso do Catar (685 por milhão) é aproximadamente três vezes suas mortes reportadas (239 por milhão). Se isso reflete subnotificação substancial de COVID-19, excesso de mortes não-COVID durante o período pandêmico, ou artefato de dados no modelo de estimativa de excesso de mortalidade, não é algo resolvível a partir das fontes disponíveis. Isso é documentado aqui como uma anomalia previamente revelada, não como um argumento a favor ou contra qualquer posição.[11]

IV.5 O que este nível de evidência estabelece. A desordem desses casos não é uma fraqueza pela qual se deva pedir desculpas. Ela é a característica definidora de evidências geradas sob condições de emergência, por atores que não estavam desenhando experimentos. A questão não é se a evidência é limpa. É se uma comunidade científica com ferramentas adequadas e vontade adequada poderia tê-la seguido em direção a uma resposta mais definitiva. A evidência revisada na próxima seção — gerada dentro de instituições, por pesquisadores que estavam tentando fazer exatamente isso — sugere que a resposta é sim. E sugere algo mais, igualmente específico, sobre o que os impediu de serem ouvidos.

Um caso no conjunto de evidências regionais se destaca de todos os outros e merece uma breve nota à parte. Em junho de 2021, o Ministério da Saúde Pública e Bem-Estar Social do Paraguai (MSPBS) lançou uma distribuição massiva nacional de budesonida — um corticosteroide inalatório — contra a pior onda de COVID-19 do país até então. O que distingue este caso é categórico: a budesonida é o único fármaco empregado em qualquer programa revisado neste artigo que, no momento da implementação, tinha por trás evidência real de ECR ambulatorial prospectivo.

O ensaio STOIC (Ramakrishnan et al., Lancet Respiratory Medicine, abril de 2021) — fase 2, randomizado, com pacientes ambulatoriais do Reino Unido em até sete dias do início de sintomas leves de COVID-19 — mostrou dez eventos de hospitalização no braço de cuidados habituais versus um no braço da budesonida (NNT=8, p=0,004), com recuperação clínica um dia mais curta no grupo tratado. O fármaco mira precisamente a janela de tratamento ambulatorial precoce que esta revisão identifica como o período crítico.[23]

Os dados nacionais de mortalidade do Paraguai (fonte primária MSPBS) mostram mortes com pico no início de junho de 2021, e depois em declínio ao longo de julho, sobrepondo-se parcialmente à linha do tempo da distribuição. A preocupação com a temporalidade se aplica aqui também: o maior pico de distribuição chegou depois do pico de mortes. Distribuições anteriores, menores, em maio e junho, precedem parcialmente o pico — de modo que a temporalidade é mais ambígua do que nos casos em que o declínio claramente antecedeu a intervenção. Nenhum comparador pareado sem distribuição de budesonida foi identificado. O caso permanece não resolvido em sua interpretação causal.

O que o Paraguai contribui não é um efeito de tratamento confirmado. É algo epistemologicamente distinto: a única instância nesta revisão em que um experimento natural em nível populacional e um ensaio randomizado prospectivo ambulatorial apontaram na mesma direção, para o mesmo fármaco, na mesma janela terapêutica — simultânea e independentemente. Essa convergência entre níveis de evidência é precisamente o que a seção de métodos deste artigo argumenta que deveria ser o padrão para acompanhamento. O Paraguai é o único caso em que esse padrão foi atendido, por mais imperfeitamente que seja, e onde a obrigação de acompanhamento é, portanto, a menos especulativa de todas nesta revisão.

Seção V — As Evidências: Protocolos Ambulatoriais Institucionais. Se as comparações ecológicas são onde os sinais primeiro se tornam visíveis, os experimentos naturais regionais e municipais são onde eles ganham resolução.

Os estudos revisados nesta seção foram diferentes. Foram desenhados como pesquisa. Recrutaram pacientes prospectivamente, definiram desfechos com antecedência, obtiveram aprovação ética e registraram seus protocolos. Foram conduzidos por clínicos que compreendiam as limitações de seus desenhos e documentaram essas limitações ao lado de seus achados. Produziram evidências que eram específicas o suficiente para serem avaliadas, e modestas o suficiente — em suas alegações, não em seus achados — para merecer um engajamento científico sério. O que aconteceu com essa evidência é o objeto desta seção.

V.1 Prevent Senior — Abril de 2020. No final de março de 2020, São Paulo começava a entender o que estava por vir. Os hospitais da cidade ainda não estavam sobrecarregados — isso viria depois — mas a trajetória era visível para qualquer um que estivesse acompanhando a Lombardia. A Prevent Senior, uma operadora de saúde privada cuja base de clientes tinha idade média de aproximadamente 68 anos, operava um serviço de telemedicina que já estava recebendo ligações de pacientes idosos com sintomas respiratórios, sem capacidade de testagem suficiente para confirmar o diagnóstico de COVID-19 e sem nenhum tratamento estabelecido para oferecer.

Os médicos que desenharam o estudo fizeram o que médicos nessa posição fazem: usaram o que tinham. A HCQ tinha um perfil de segurança conhecido por décadas de uso em doenças reumatológicas e malária. A AZ vinha sendo usada empiricamente para infecções respiratórias há anos. A combinação havia sido proposta, com uma justificativa mecanística inicial, por Raoult e colaboradores em Marselha. Não era comprovada. Era disponível, familiar e — em uma população idosa com comorbidades, diante de uma doença cuja trajetória de gravidade ainda estava sendo estabelecida — parecia valer a pena tentar, sob aprovação ética, com consentimento prospectivo e com acompanhamento diário por telemedicina.[13]

O estudo recrutou 636 pacientes entre 26 de março e 4 de abril de 2020 — dez dias. Todos se apresentaram com sintomas gripais de pelo menos dois dias de duração, sem indicação imediata para hospitalização. Destes, 412 aceitaram o tratamento com HCQ 800 mg no primeiro dia, seguido de 400 mg duas vezes ao dia por seis dias, combinado com azitromicina 500 mg por dia por cinco dias. Duzentos e vinte e quatro recusaram o tratamento. O consentimento informado foi obtido por escrito de todos os participantes; o termo de consentimento afirmava explicitamente que a eficácia dos medicamentos oferecidos “permanece a ser determinada”. O estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov sob o número NCT04348474 e recebeu aprovação ética da CONEP sob o CAAE 30586520.9.0000.0008.[6]

O achado primário foi uma taxa de hospitalização de 1,9% no grupo tratado versus 5,4% entre aqueles que recusaram o tratamento. A redução absoluta de risco foi de 3,5 pontos percentuais; o número necessário para tratar foi de 28. O valor de p foi menor que 0,0001.[6]

Esses números exigem sua limitação imediatamente, porque a limitação é real e não deve ser minimizada. O grupo controle não foi randomizado e não foi pareado. Ele consistiu em pacientes que recusaram o tratamento — e esses pacientes eram, na linha de base, sistematicamente menos sintomáticos do que aqueles que o aceitaram: menores taxas de tosse, dispneia, diarreia e febre na inclusão, e menores taxas de diabetes e imunossupressão. O confundidor de busca por cuidado de saúde é a limitação clássica de estudos de tratamento não randomizados, e se aplica aqui com força particular. A comparação bruta de 1,9% versus 5,4% não pode ser usada como um tamanho de efeito limpo.

O que sobrevive à limitação é o gradiente de tempo dentro do grupo. Entre os 412 pacientes que aceitaram o tratamento, aqueles tratados dentro de sete dias do início dos sintomas tiveram uma taxa de hospitalização de 1,17%. Aqueles tratados após sete dias tiveram uma taxa de 3,2%. O grupo não tratado teve uma taxa de 5,4%. O gradiente — 1,17%, 3,2%, 5,4% — é parcialmente protegido do confundidor de busca por cuidado, porque os pacientes tratados precocemente e os tratados tardiamente tomaram a mesma decisão de aceitar o tratamento. O que difere entre eles é apenas o momento. O gradiente é consistente com um mecanismo sensível ao tempo. É esse o achado que um leitor cuidadoso deve levar adiante a partir deste estudo, não a comparação geral que o confundidor contamina.

Dois pacientes no grupo de tratamento morreram. Um por síndrome coronariana aguda. Um por câncer metastático. Ambas as causas estão documentadas explicitamente no manuscrito. Nenhum paciente morreu no grupo controle. O manuscrito foi concluído em 15 de abril de 2020 e nunca foi publicado.

O que aconteceu em seguida está documentado em fontes públicas — depoimentos parlamentares brasileiros, reportagens da imprensa e o registro institucional — e vale ser declarado com precisão, sem embelezamento, porque os fatos são suficientemente marcantes por si só.

Após o anúncio dos resultados preliminares, a Prevent Senior tornou-se alvo de ação regulatória. A empresa retirou-se da discussão pública. O manuscrito nunca foi submetido para revisão por pares. O autor correspondente, que o compartilhou com o investigador principal deste artigo em caráter privado, permanece relutante em discutir os eventos publicamente.

Um estudo que havia sido conduzido com aprovação ética, recrutamento prospectivo, consentimento informado por escrito, registro no ClinicalTrials e relato transparente tanto de seus achados quanto de suas limitações — conduzido, além disso, na população específica e na janela terapêutica específica que o sinal ecológico havia identificado como mais relevante — foi deixado de lado. Não porque foi considerado errado. Não porque uma revisão metodológica tenha identificado uma falha fatal. Não porque um estudo melhor o tenha superado. A questão científica que ele levantou nunca foi formalmente examinada.

Um esclarecimento é necessário aqui, porque o nome Prevent Senior passou a ser associado, no registro público brasileiro, a um episódio diferente e mais grave. A Comissão Parlamentar de Inquérito de 2021 investigou um protocolo separado e posterior da Prevent Senior — um estudo controlado por placebo no qual, segundo depoimentos, nove mortes foram ocultadas no relato, medicamentos foram administrados sem o devido consentimento informado e resultados foram compartilhados com o governo federal antes da revisão por pares para fins políticos. Essas são alegações graves sobre um episódio grave, e não são objeto deste artigo.

O estudo revisado aqui antecede essa controvérsia em mais de um ano. Tem aprovação ética documentada. Tem status de ensaio registrado. Tem consentimento por escrito, incluindo reconhecimento explícito da incerteza sobre a eficácia dos fármacos. Tem relato transparente de mortes — duas mortes, ambas não-COVID, ambas documentadas. Os dois estudos compartilham um nome institucional e nada mais de relevante. Sua fusão, que ocorreu repetidamente na imprensa brasileira e no discurso político, é o tipo de baixa epistêmica que uma Kulturkampf produz: um estudo inicial legítimo, com limitações reais e um achado real, enterrado sob a controvérsia de um episódio posterior com o qual não tinha nenhuma conexão metodológica.

V.2 Zelenko — 141 pacientes e uma pergunta não feita. Em março de 2020, Vladimir Zelenko, um médico de família que atendia em uma comunidade judaica ortodoxa bastante coesa em Kiryas Joel, Nova York, começou a tratar pacientes ambulatoriais de alto risco — definidos como pacientes com 60 anos ou mais, ou pacientes mais jovens com comorbidades significativas — com uma combinação de hidroxicloroquina, azitromicina e sulfato de zinco, iniciada em até cinco dias do início dos sintomas.

Seus desfechos, relatados em uma série de casos retrospectiva publicada por Derwand, Scholz e Zelenko em um periódico com revisão por pares, foram marcantes em sua simplicidade: 141 pacientes de alto risco tratados; uma morte; duas hospitalizações. Sem grupo controle randomizado concomitante. Essa ausência é a principal limitação do estudo, e ela é declarada diretamente, porque qualquer engajamento honesto com os dados de Zelenko precisa começar por aí.[14]

O que a ausência de um grupo controle não extingue é o gradiente de tempo embutido na série de casos — a observação consistente de que pacientes tratados mais cedo se saíram melhor do que aqueles tratados mais tarde, independentemente de qualquer comparação com um grupo não tratado. Esse gradiente, consistente com o achado intragrupo da Prevent Senior e com o sinal ecológico do Peru e do Pará, é o elemento dos dados de Zelenko que justificava um acompanhamento controlado. Um estudo adequadamente desenhado de tratamento precoce em pacientes ambulatoriais de alto risco, com estratificação de risco como critério de inclusão e tratamento em até cinco dias como exigência de protocolo, teria respondido à pergunta que a série de Zelenko levantou.

Esse estudo não foi desenhado. O que foi desenhado, em vez disso, foi uma resposta ao próprio Zelenko — uma resposta que combinou crítica metodológica legítima sobre a ausência de um grupo controle com ataques pessoais que não tinham conteúdo metodológico algum. A primeira foi apropriada. A segunda, não. E nenhuma das duas, no fim, levou ao estudo de acompanhamento que a crítica metodológica implicava ser necessário. Um sinal sem grupo controle não é evidência de eficácia. É, no entanto, evidência de que existe uma pergunta e de que ela não foi feita.

V.3 Senegal — a distância como variável. Em 2020, o Ministério da Saúde do Senegal implementou um protocolo nacional de tratamento para COVID-19 usando hidroxicloroquina. Os resultados, publicados por Taieb e colaboradores em uma análise com revisão por pares de 926 pacientes admitidos em Centros de Isolamento e Tratamento entre março e outubro de 2020, mostraram que HCQ mais azitromicina foi associada a uma proporção significativamente maior de pacientes com alta vivos no dia 15 em análise multivariada (OR: 1,63, IC 95% 1,10–2,42, p = 0,016). A população do estudo não era estritamente ambulatorial — os CITs do Senegal serviram como unidades de internação designadas para uma faixa de gravidades — mas a maioria dos pacientes (72%) recebeu tratamento em até 72 horas após a admissão, e os autores observam que o início mais precoce do tratamento foi em si independentemente associado à alta com vida.[15]

O estudo tem limitações comuns a análises observacionais desse tipo: confundimento residual não pode ser excluído, o grupo controle não foi randomizado e a aferição de desfechos em um contexto de recursos limitados carrega incerteza. Essas limitações se aplicam. Elas não foram a razão pela qual o estudo atraiu quase nenhuma atenção na discussão científica internacional sobre tratamento da COVID-19.

A razão mais provável é mais simples. Senegal não é a França. Não são os Estados Unidos. Não é o Brasil. A carga política que cercou a questão da HCQ nesses países — as associações tribais, as dinâmicas de mídia, os interesses institucionais — não viajou para Dakar com a mesma intensidade. E a evidência que veio de Dakar, pela mesma razão, não viajou de volta.

O que determina qual evidência recebe atenção durante uma emergência de saúde global não é apenas sua qualidade metodológica. Geografia importa. Afiliação institucional importa. A temperatura política da questão no país onde a evidência se origina importa. Os dados do Senegal não são mais fortes ou mais fracos por terem sido gerados no Senegal. Mas foram tratados como se sua distância da controvérsia os tornasse menos relevantes, quando essa mesma distância era precisamente o que os tornava mais independentes.

V.4 O que os protocolos institucionais estabelecem — e o que eles exigiam. Três estudos. Três cenários. Três desenhos diferentes, três populações diferentes de pacientes, três combinações diferentes de fármacos. E ainda assim, no nível do paciente individual — no nível onde a medicina clínica realmente opera — esses estudos vão a um lugar onde as comparações ecológicas não conseguem ir.

Eles entram dentro da janela terapêutica. Eles medem, em indivíduos, o que os dados ecológicos só podiam sugerir em populações: que o momento importa, que o tratamento mais precoce em pacientes de maior risco está associado a melhores desfechos, que o gradiente entre tratados-precocemente e tratados-tardiamente e não tratados tem um formato consistente com um mecanismo sensível ao tempo. Esse formato aparece na Prevent Senior. Aparece em Zelenko. É consistente com as estruturas de dose-resposta visíveis no nível populacional no Peru e em Itajaí.

Consistência entre níveis de análise — ecológico, regional, institucional, de paciente individual — não é prova. É o tipo de evidência convergente que, em qualquer domínio terapêutico menos politicamente carregado, teria sido suficiente para disparar o estudo definitivo. O estudo definitivo teria sido simples de especificar: pacientes ambulatoriais de alto risco, tratamento em até cinco dias do início dos sintomas, estratificação formal de risco como critério de inclusão, um braço controle randomizado concomitante, desfechos pré-especificados.

Ele nunca foi conduzido — não porque foi considerado desnecessário, mas porque as condições que teriam permitido sua existência não existiam.

Como essas condições vieram a não existir é o objeto da Seção VII. O que elas custaram já está visível na evidência.

Seção VI — Síntese: o que a evidência mostrou. Tomadas individualmente, cada uma das instâncias revisadas neste artigo tem uma limitação que um crítico cuidadoso pode nomear. O sinal de MDA da África é ecológico e a exposição é uma proxy. O evento de retirada do Peru é temporalmente estruturado, mas confundido pela dinâmica das ondas. A divergência Pará/Amazonas é a comparação pareada mais marcante do conjunto, mas a variante P.1 chegou ao Amazonas e não de forma uniforme ao Pará. O gradiente da Prevent Senior é real, mas desprotegido do desequilíbrio basal entre aqueles que aceitaram e aqueles que recusaram o tratamento. Cada limitação é genuína. Cada uma foi declarada.

O que não foi adequadamente declarado — na literatura científica, no debate público, ou nas respostas institucionais das autoridades de saúde durante a pandemia — é o que significa quando essas limitações se aplicam a instâncias que, ainda assim, convergem.

VI.1 O sinal através das instâncias. A evidência revisada neste artigo foi gerada em quatro continentes, por pesquisadores sem nenhuma conexão institucional entre si, usando fármacos diferentes com mecanismos sobrepostos mas distintos, desenhos de estudo diferentes, fontes de dados diferentes e populações de pacientes diferentes. O sinal direcional através dessas instâncias independentes é consistente: tratamento mais precoce de pacientes de maior risco, dentro de uma janela terapêutica estreita, foi associado a melhores desfechos.

Essa consistência não é prova. É, no entanto, um dado científico que carrega peso independentemente dos confundidores de qualquer estudo isolado — porque um confundidor que produzisse o mesmo efeito aparente na África subsaariana, no registro civil de óbitos do Peru, em dois estados brasileiros vizinhos, na coorte de telemedicina de uma operadora privada de São Paulo e em uma prática ambulatorial de Nova York teria que ser extraordinariamente moldado com precisão para fazê-lo. A implausibilidade desse confundidor único não estabelece eficácia de tratamento. Ela estabelece que a convergência não é facilmente descartável.

Os elementos específicos do sinal, declarados em seu correto peso probatório:

Na África, o gradiente de exposição pré-pandêmica à MDA de ivermectina — tanto a distinção binária APOC/não-APOC documentada por Hellwig e Maia e Yagisawa et al., quanto uma análise contínua de anos-programa conduzida para esta revisão (Spearman ρ = −0,49, p = 0,017; OLS β = −0,11, R² = 0,28; N = 23, países endêmicos para Loa loa excluídos sob o fundamento de que a distribuição comunitária de IVM foi interrompida nesses locais devido ao risco de eventos adversos, tornando seu número de anos-programa uma superestimação da exposição populacional efetiva; análise de sensibilidade N = 33, ρ = −0,45, p = 0,009, direção inalterada) — mostra uma direção consistente: países com maior exposição prévia à IVM tiveram menor mortalidade reportada por COVID-19. O gradiente não é monótono dentro das faixas de exposição: Guiné-Bissau, no máximo de 14 anos-programa, registrou 84 mortes por milhão, enquanto Benin e Tanzânia em exposição comparável registraram 12 e 13 respectivamente; em zero ano-programa, o Zimbábue registrou 357 mortes por milhão e a Eritreia 30. Variância intra-faixa dessa magnitude é esperada em uma análise ecológica e não invalida a correlação de postos; significa que as observações individuais de países não podem ser usadas como confirmações independentes do sinal. Os dados de excesso de mortalidade da África estão inteiramente ausentes do conjunto de dados OWID para esses países; a variável de desfecho é, portanto, contagens de mortes confirmadas, que sabidamente são subcontagens severas na região. O viés que isso introduz é em direção ao nulo: se existe uma relação real, a análise a subestima.[7][8][11]

No Peru, o registro civil de óbitos SINADEF — uma fonte de mortalidade por todas as causas que evita o confundidor de intensidade de testagem — mostra uma queda de 14 vezes nas mortes diárias em excesso ao longo do período de distribuição do MOT, seguida por um aumento de 13 vezes após a restrição regulatória. Entre os 25 estados peruanos, a redução de mortalidade em 30 dias pós-pico se correlaciona com a intensidade da distribuição de IVM: estados de distribuição máxima mostraram redução média de 74%, estados de distribuição moderada 53%, Lima de distribuição mínima 25% (Kendall τ_b = 0,524, p<0,002). Uma relação dose-resposta é um dos critérios de Bradford Hill para avaliar se uma associação observada é consistente com uma explicação causal. Não é prova; é estrutura que a explicação por confundimento também precisa explicar.[3][16]

No Brasil, os dois estados vizinhos do Pará e Amazonas entraram na pandemia com mortalidade de primeira onda quase idêntica — uma razão de 0,92 no pico. Depois que o governo do estado do Pará adotou e distribuiu apoio ao tratamento precoce em 21 de maio de 2020, a mortalidade acumulada da segunda onda divergiu para uma razão de 5,55 (1.645 mortes por milhão no Amazonas vs. 296 no Pará). Cada estado vizinho acumulou entre 1,60 e 3,63 vezes mais mortalidade que o Pará no mesmo período. O Pará é um outlier genuíno entre seu grupo de pares, não uma seleção favorável de par. O confundidor da vacinação corre na direção errada para o Amazonas: ele recebeu alocação prioritária. O confundidor da variante P.1 é real e reconhecido pelo autor do artigo.[5]

No nível institucional, a coorte de telemedicina da Prevent Senior mostrou um gradiente de hospitalização intragrupo — 1,17% (tratado precoce) → 3,2% (tratado tardio) → 5,4% (não tratado) — consistente com um mecanismo sensível ao tempo e parcialmente protegido do confundidor de busca por cuidado pela decisão compartilhada de aceitar o tratamento entre os dois grupos tratados.[6]

Essas instâncias não provam que o tratamento precoce com HCQ, AZ ou IVM reduz a mortalidade por COVID-19. Elas constituem um sinal direcional consistente, através de cenários independentes, que é estruturado de maneiras — dose-resposta, efeito de retirada, divergência de linha de base pareada, gradiente de tempo intragrupo — que vão além de uma simples associação ecológica antes-depois. Essa é a caracterização honesta do que a evidência mostra. Não é nem mais nem menos do que isso.

VI.2 O inventário de confundidores. Um sinal tão distribuído e tão consistente exige um confundidor distribuído e consistente para que possa ser descartado como artefato. Os seguintes confundidores se aplicam ao conjunto de evidências. Cada um é declarado com precisão, com as instâncias que afeta e uma avaliação honesta sobre se é resolvível no nível ecológico.

Estrutura etária. O confundidor mais poderoso na comparação dos estados do Golfo: os seis países do CCG têm uma média de população com 65 anos ou mais de aproximadamente 2%, contra aproximadamente 17% para os comparadores de alta renda (Israel, Portugal e Espanha) que não tinham programas nacionais documentados de tratamento ambulatorial precoce. A taxa de letalidade por infecção da COVID-19 aumenta acentuadamente com a idade; essa lacuna demográfica prediz mortalidade dramaticamente menor independentemente de qualquer fármaco. A comparação é mantida como uma observação descritiva consistente com o padrão mais amplo, não como uma evidência capaz de se sustentar sozinha.

Capacidade de testagem do sistema de saúde. As taxas de letalidade reportadas por COVID-19 na África subsaariana e nos estados individuais do Peru são severamente confundidas pela intensidade diferencial de testagem. A letalidade de Lima ficou entre 11–20% ao longo da pandemia, enquanto a de Loreto variou de 3,7% a 50,8% — essa oscilação reflete infraestrutura de testagem, não desfechos de tratamento. Esse confundidor é abordado, parcialmente, pelo uso do excesso de mortalidade por todas as causas do SINADEF na análise do Peru e de mortes por milhão (não letalidade) na comparação Pará/Amazonas. Ele não é totalmente endereçável na análise da África, onde os dados de excesso de mortalidade do OWID estão inteiramente ausentes.[3][5][11]

Temporalidade de variantes. A variante P.1 Gamma foi um impulsionador primário da catastrófica segunda onda do Amazonas. A variante Delta explica a maior parte da divergência de casos Eslováquia/Reino Unido em junho de 2021 que foi atribuída à ivermectina. Diferenças de temporalidade de ondas entre unidades de comparação — onde o confundidor é que regiões de maior exposição tiveram picos epidêmicos mais tardios com mais declínio natural de onda disponível — se aplicam a várias das observações em nível estadual do Peru e precisam ser avaliadas caso a caso. A análise nacional do Painel A do SINADEF é a menos afetada por esse confundidor.[3]

Comportamento de busca por cuidado. O grupo controle da Prevent Senior consistiu em pacientes que recusaram o tratamento — sistematicamente menos sintomáticos na linha de base do que aqueles que o aceitaram. O confundidor de busca por cuidado é a principal limitação da comparação tratados vs. recusaram. Ele é parcialmente endereçado pelo gradiente de tempo intragrupo, que compara pacientes tratados precocemente com pacientes tratados tardiamente.[6]

Exposição composta. A HCQ é usada como profilaxia de malária em grande parte da África subsaariana. Na análise de DNTs da África, países com maior exposição à MDA de IVM também podem ter maior uso basal de HCQ, tornando a atribuição de exposição incerta. Este é um confundidor genuíno que não pode ser resolvido no nível ecológico.

Autosseleção. O desenho voluntário do programa de Itajaí significa que os participantes podem diferir dos não participantes em características não medidas relacionadas à saúde. O pareamento por escore de propensão aborda confundidores medidos; confundidores não medidos permanecem.[4]

Temporalidade de ondas e regressão à média. Na Eslováquia (pico em 10 de janeiro de 2021; autorização de IVM em 26 de janeiro de 2021) e em cinco dos oito estados do Peru examinados na série em nível estadual, os declínios observados já estavam em andamento antes que a intervenção pudesse ter tido um efeito biológico. Essas instâncias não sobrevivem à análise de temporalidade como evidência de eficácia de tratamento; são mantidas como evidência contextual de implementação de programas no mundo real.

O paralelo de Bihar — um desafio interno à convergência. A experiência da Índia em 2021 produziu o que é, no papel, um dos experimentos naturais mais convincentes deste conjunto de evidências: Uttar Pradesh (UP) adotou um programa intensivo de tratamento e profilaxia com ivermectina em agosto de 2020, coincidindo com desfechos de mortalidade per capita substancialmente melhores que Maharashtra — uma lacuna que persiste em medidas de excesso de mortalidade independentes de testagem, com UP agrupado entre os estados abaixo da taxa média global e Maharashtra entre os oito estados indianos acima dela. Os dados de UP carregam uma preocupação conhecida de qualidade: pesquisadores independentes identificaram lacunas anômalas de registro civil em certos distritos de UP durante o período relevante, tornando a contagem precisa de mortalidade incerta.

O que o paralelo de Bihar revela é o problema estrutural mais profundo. Bihar — demograficamente quase idêntico a UP em estrutura etária, densidade populacional, urbanização, IDH e capacidade do sistema de saúde — mostra essencialmente a mesma trajetória de baixa letalidade que UP ao longo do período de comparação, apesar de não ter nenhum programa estadual documentado de ivermectina correspondente à Ordem Governamental de UP. Se a baixa mortalidade de UP reflete seu programa de ivermectina, Bihar — que se parece com UP em todas as variáveis estruturais — não deveria. E, no entanto, se parece. A explicação mais simples consistente com todos os dados disponíveis é que as semelhanças estruturais entre Bihar e UP, e não a diferença de política de medicamentos, explicam sua posição compartilhada em relação a Maharashtra. Isso não refuta o potencial efeito da ivermectina; Bihar pode ter tido uso informal em nível de médicos consistente com o protocolo nacional AIIMS/ICMR. Mas significa que a comparação UP/Maharashtra não pode carregar o peso probatório às vezes atribuído a ela, e a evidência da Índia como um todo permanece não resolvida.

O caso de Tamil Nadu — o único estado indiano que excluiu explicitamente a ivermectina de seu protocolo, com mortalidade desproporcional documentada na onda Delta (aproximadamente 4,9% da população da Índia, aproximadamente 20% das mortes diárias no pico em junho de 2021) — oferece o desenho de experimento natural mais limpo dentro da Índia. Ele é complicado por um confundidor documentado de soroprevalência: os níveis de anticorpos populacionais de Tamil Nadu haviam diminuído substancialmente antes da onda Delta, produzindo uma população suscetível maior do que em estados atingidos com mais força em ondas anteriores. Tanto a diferença de tratamento quanto a diferença de imunidade são reais; elas não podem ser desembaraçadas a partir dos dados disponíveis.

Este inventário não é um desmantelamento do sinal. É um mapa de onde o sinal é forte — o evento de retirada do SINADEF [3], a divergência pareada Pará/Amazonas [5], o gradiente intragrupo da Prevent Senior [6], a convergência transcontinental da África [7,8] — e de onde ele é fraco ou internamente contestado: o caso da Eslováquia, as atribuições individuais dos estados peruanos, a lacuna demográfica não resolvível dos estados do Golfo e as evidências da Índia cujo controle interno mais honesto (Bihar) complica em vez de confirmar a interpretação causal. Uma comunidade científica com ferramentas adequadas teria seguido o sinal forte e tratado o sinal fraco de acordo. Não fez nem uma coisa nem outra.

VI.3 O que as evidências não mostram. As evidências revisadas neste artigo não estabelecem que hidroxicloroquina, azitromicina ou ivermectina sejam tratamentos eficazes para a COVID-19. Esta frase não é uma concessão. É uma declaração precisa de escopo epistemológico. As evidências de ECR — RECOVERY [1] e Solidarity [2] para HCQ em pacientes hospitalizados; TOGETHER [10] para IVM em pacientes ambulatoriais recrutados dentro de 7 dias com inclusão ampla de risco — são reais e não devem ser minimizadas. Pacientes hospitalizados não se beneficiam de HCQ; isso está estabelecido. O desenho específico que o sinal ecológico prediz que mostraria efeito — pacientes de alto risco, tratamento dentro de 3 a 5 dias do início dos sintomas, com estratificação formal de risco como critério de inclusão — não foi testado [ver II.4]; sua ausência foi incorretamente descrita como um resultado negativo. A ausência de uma resposta não é prova de que a resposta seja negativa.

As evidências revisadas aqui também não estabelecem que a supressão do manuscrito da Prevent Senior, o descarte da divergência Pará/Amazonas e a negligência do sinal do APOC constituíram atos maliciosos. Os mecanismos pelos quais evidências inconvenientes são deixadas de lado durante emergências são em grande parte ordinários: aversão institucional ao risco, dinâmica da mídia, a compressão da deliberação científica sob condições de urgência e a psicologia social da epistemologia de grupo. A má-fé não é necessária para produzir falha epistêmica. O comportamento institucional ordinário, sob condições extraordinárias, é suficiente. As dimensões estruturais e políticas que estão além desses mecanismos ordinários — e que o registro documental deste período pode, em última análise, iluminar mais plenamente — são reconhecidas aqui como uma fronteira do escopo deste artigo, não como uma resolução das questões que elas levantam.

VI.4 A lacuna entre o sinal e o seguimento. O tratamento ambulatorial precoce da COVID-19 era mais plausível durante o período anterior à vacinação em larga escala, quando indivíduos de alto risco enfrentavam uma doença com um gradiente acentuado de letalidade relacionado à idade e nenhuma intervenção profilática de eficácia demonstrada. Esse período se estendeu de aproximadamente março de 2020 a meados de 2021 na maioria dos países representados nesta revisão. Durante esse período, o sinal ecológico documentado aqui estava se acumulando. Durante esse período, as investigações controladas que teriam resolvido a questão — um ensaio ambulatorial de alto risco, adequadamente dimensionado, com tratamento dentro de cinco dias e estratificação formal de risco como critérios de inclusão — não foram conduzidas.

Elas não foram conduzidas por razões em parte científicas e em parte institucionais. A razão científica é real: a associação desses medicamentos com militância politicamente polarizada tornou genuinamente difícil para pesquisadores independentes projetar e financiar um ensaio que não fosse imediatamente recrutado para a guerra cultural. A razão institucional é real: pressão regulatória e institucional tornou profissionalmente custoso perseguir a questão. As razões mais profundas — os mecanismos que produziram essas condições — são o tema da Seção VII.

A janela terapêutica agora está fechada. O experimento natural em nível populacional que poderia ter resolvido a questão nunca foi conduzido enquanto era possível. O que resta é um corpo de evidências observacionais heterogêneas apontando em uma direção consistente, com confundidores não resolvidos, e nenhuma resposta definitiva.

Esse é o legado científico do debate sobre o tratamento precoce. Vale a pena documentá-lo honestamente, não porque vindica qualquer posição, mas porque o próximo agente emergente de preocupação apresentará o mesmo problema — uma intervenção candidata, uma janela terapêutica estreita, uma necessidade populacional urgente e tempo insuficiente para a maquinaria normal de produção de evidências. O que fizermos com esse problema dependerá, em parte, de se teremos entendido este claramente.

Seção VII — O Kulturkampf: como uma questão científica se torna um marcador tribal. A palavra Kulturkampf foi de Bismarck — uma guerra cultural, uma luta entre visões de mundo incompatíveis pela dominância sobre o espaço institucional compartilhado de que ambas precisam para funcionar. A de Bismarck foi entre o Estado prussiano e a Igreja Católica. A que cercou o debate sobre o tratamento precoce da COVID-19 foi entre algo mais difícil de nomear: uma ortodoxia científica sob pressão de emergência de um lado, e uma coalizão heterogênea de clínicos, dissidentes e atores políticos do outro, unida menos por uma posição coerente do que pela oposição à primeira.

O que o tornou um Kulturkampf em vez de uma controvérsia científica não foi a intensidade da discordância. Controvérsias científicas são intensas. O que o tornou um Kulturkampf foi o a priori: o momento em que a questão de saber se um medicamento poderia reduzir a mortalidade precoce por COVID-19 se tornou, para porções significativas de ambos os lados, não uma questão a ser investigada, mas uma posição a ser sustentada. A partir desse momento, as evidências deixaram de ser avaliadas por seus méritos. Passaram a ser avaliadas pelo que aceitá-las sinalizaria sobre de que lado você estava.

Esta seção não atribui esse a priori a um lado. Atribui-o a ambos. Os mecanismos operaram simetricamente, ainda que não simultaneamente. As distorções foram reais em ambos os lados, e ambas são documentadas aqui com o mesmo padrão probatório aplicado ao longo de todo este artigo.

VII.1 O mecanismo. Questões científicas adquirem valência tribal por meio de um processo que não requer conspiração nem má-fé. Requer apenas as condições ordinárias de uma emergência sanitária: urgência, incerteza, apostas altas e a pressão social do pertencimento a um grupo operando sobre indivíduos que são, em todos os outros aspectos, cientistas cuidadosos.

A sequência é consistente em instâncias históricas e foi consistente aqui. Uma questão surge que é genuinamente incerta. Antes que a incerteza seja resolvida, a questão se torna associada — por meio de cobertura midiática, declarações políticas ou comportamento público de defensores proeminentes — a uma identidade cultural ou política reconhecível. Uma vez estabelecida essa associação, a questão deixa de ser puramente epistêmica. Respondê-la em uma direção sinaliza pertencimento a um grupo; respondê-la na outra direção sinaliza pertencimento ao outro. A pressão cognitiva para avaliar evidências de maneira consistente com o pertencimento ao grupo opera abaixo do limiar da deliberação consciente. Não requer desonestidade. Requer apenas a tendência inteiramente humana de achar as evidências mais convincentes quando aceitá-las não custa nada socialmente, e menos convincentes quando aceitá-las é caro.

No debate sobre o tratamento precoce da COVID-19, a associação foi estabelecida com velocidade incomum e firmeza incomum. Em maio de 2020, a HCQ havia sido publicamente endossada por um presidente dos Estados Unidos em exercício, havia sido objeto de um artigo fraudulento no The Lancet [17], havia sido alvo de ação regulatória da OMS e havia sido associada, no contexto brasileiro, a uma administração política cuja relação com instituições científicas era, para dizer com moderação, adversarial. As propriedades farmacológicas do medicamento não haviam mudado. Seu status probatório não havia mudado. Sua valência tribal tornara-se, no espaço de semanas, quase impossível de desenredar de sua avaliação científica.

A ivermectina seguiu trajetória semelhante dezoito meses depois, agravada por sua confusão com hesitação vacinal — um non sequitur lógico que adquiriu, no final de 2021, a força de fato social.

É assim que o mecanismo opera. Não requer que ninguém minta. Requer apenas que o custo da independência intelectual — o custo de fazer uma pergunta que seu grupo decidiu não ser uma pergunta legítima — se torne maior do que a maioria dos indivíduos está disposta a pagar. Na maioria dos contextos científicos, esse custo é administrável. No contexto de uma pandemia global, com financiamento institucional, cobertura midiática, relações regulatórias e reputação profissional todos implicados, o custo não era administrável para a maioria das pessoas.

VII.2 A dimensão estrutural. O mecanismo psicológico descrito acima não opera em um vácuo institucional. Ele é moldado e amplificado por condições estruturais que merecem reconhecimento, porque explicam por que o alinhamento de decisões individuais contra o sinal do tratamento precoce foi tão consistente em contextos que não tinham conexão direta entre si.

O marco regulatório que rege a Autorização de Uso Emergencial nos Estados Unidos — e, em forma análoga, na maioria das principais jurisdições regulatórias — contém uma disposição raramente discutida no contexto do debate sobre o tratamento precoce, mas cuja relevância é documentável e precisa. Sob as regulamentações da FDA, uma Autorização de Uso Emergencial não pode ser emitida para um produto se existir uma alternativa adequada, aprovada e disponível para a mesma indicação [18]. A implicação legal e regulatória é direta: a existência de um medicamento reposicionado eficaz, aprovado e barato tratando a COVID-19 constituiria um obstáculo regulatório à autorização emergencial de vacinas e antivirais proprietários novos. Isso não é uma inferência conspiratória. É o texto claro do marco regulatório, e suas implicações financeiras para o setor farmacêutico — onde o valor comercial de autorizações emergenciais para produtos novos chegava a dezenas de bilhões de dólares — eram visíveis a qualquer um que lesse as orientações regulatórias relevantes e os relatórios trimestrais de resultados das empresas relevantes simultaneamente.

Essa condição estrutural não estabelece que qualquer ator suprimiu deliberadamente evidências de eficácia do tratamento precoce por razões financeiras. Estabelecer intenção requer evidências que o registro disponível não fornece completamente. O que ela estabelece é que a estrutura de incentivos estava alinhada — entre agências reguladoras, empresas farmacêuticas e instituições de pesquisa dependentes de ambas — de uma maneira que tornava a supressão do sinal do tratamento precoce estruturalmente racional para múltiplos atores simultaneamente, sem exigir coordenação. Um sistema em que cada participante tem razão individual suficiente para se mover na mesma direção não precisa de um maestro. A música toca sozinha.

As consequências práticas desse alinhamento foram tangíveis e específicas. Durante o período em que o investigador principal deste artigo estava engajado em esforços colaborativos com pesquisadores do Henry Ford Health System — onde um importante ensaio ambulatorial de HCQ estava em andamento [19] — para estabelecer um braço brasileiro dessa investigação, o apoio institucional necessário não se materializou. A mesma hidroxicloroquina usada no ensaio americano estava fisicamente presente no Brasil. O arcabouço colaborativo estava estabelecido. O Ministro da Educação, cuja pasta incluía autoridade sobre mais de trinta hospitais universitários federais com a infraestrutura para conduzir tal ensaio, recusou-se a agir. O braço do ensaio nunca foi implementado. As razões apresentadas foram administrativas. As razões que operavam sob a superfície administrativa não foram examinadas publicamente, e este artigo não afirma conhecê-las com certeza.

O que pode ser dito é isto: um pesquisador trabalhando nessa junção — entre instituições federais brasileiras, colaboradores de pesquisa americanos e os atores regulatórios e políticos cujas decisões moldaram as condições para ambos — encontrou uma complexidade que uma explicação puramente epistêmica da falha do tratamento precoce não captura completamente. As forças que atuavam sobre essa decisão se estendiam além da inércia institucional, além da epistemologia tribal, e adentravam um espaço onde a questão científica havia adquirido dimensões reconhecidamente geopolíticas: questões sobre quais nações controlavam a narrativa da resposta pandêmica, quais marcos regulatórios governavam os mercados farmacêuticos globais e quais atores institucionais se beneficiariam de qual desfecho em uma escala que tinha pouco a ver com as propriedades farmacológicas de qualquer molécula específica.

Este artigo não mapeia esse espaço. As ferramentas necessárias — acesso documental, investigação institucional, a paciência forense de historiadores em vez de cientistas — estão além de seu escopo. O que ele registra é a observação, feita por um pesquisador imerso nessa realidade, de que as forças que atuavam sobre as evidências do tratamento precoce eram maiores do que as próprias evidências. Essa observação não é prova de nada exceto de sua própria existência. Mas sua existência faz parte do registro, e o registro merece ser completo.

VII.3 O que custou. Antes que as distorções de qualquer dos lados sejam examinadas, os custos do Kulturkampf devem ser nomeados — porque as distorções são explicáveis, e os custos não. As distorções decorreram de mecanismos identificáveis. Os custos recaíram sobre pessoas que não tiveram parte em produzi-los.

Os estudos que não foram conduzidos. Um ensaio ambulatorial de alto risco, adequadamente dimensionado, com tratamento dentro de cinco dias e estratificação formal de risco como critério de inclusão nunca foi iniciado durante o período em que era tanto cientificamente factível quanto eticamente justificado — o período anterior à vacinação em larga escala, quando indivíduos de alto risco enfrentavam uma doença com um gradiente acentuado de letalidade e nenhuma intervenção profilática de eficácia demonstrada. A janela esteve aberta de aproximadamente março de 2020 a meados de 2021. Fechou-se sem resposta.

Os dados que não foram coletados. A coleta sistemática de desfechos de pacientes individuais dos programas de tratamento precoce que existiram — no Pará, em Itajaí, no Senegal, nos estados do Golfo, na coorte de telemedicina de São Paulo — teria produzido um conjunto de dados observacionais prospectivos de escala e qualidade suficientes para sustentar análise pareada entre contextos. Não foi coletado sistematicamente, porque a vontade institucional e a infraestrutura de dados para coletá-lo estavam ausentes. O que existe em vez disso é um registro disperso e heterogêneo, montado retrospectivamente, do qual este artigo tentou extrair o sinal que restou.

A infraestrutura que não foi construída. O debate sobre o tratamento precoce expôs, com clareza incomum, a ausência de qualquer arcabouço acordado sobre como evidências ecológicas e observacionais deveriam ser ponderadas durante uma emergência de saúde pública — que força de sinal desencadeia que resposta institucional, que desenho de seguimento é proporcional a que nível de evidência preliminar. Na ausência de tal arcabouço, a resposta foi determinada não pela metodologia, mas pelo Kulturkampf. O arcabouço ainda não existe. O próximo agente emergente de preocupação encontrará a mesma ausência.

O dano às próprias instituições. Uma comunidade científica que aplica padrões metodológicos seletivamente, que permite que incentivos estruturais e pressão política determinem quais evidências são examinadas e quais são deixadas de lado, e que confunde discordância metodológica com lealdade tribal — tal comunidade não emerge do episódio com sua autoridade intacta. A autoridade das instituições científicas repousa sobre a percepção de que elas aplicam padrões consistentes independentemente da direção do achado. Essa percepção foi danificada. O dano não permaneceu contido à questão que o causou. Estendeu-se à questão seguinte, e à seguinte, e ainda está se estendendo.

Esses são os custos. São declarados primeiro porque as distorções que se seguem — de ambos os lados, documentadas com igual precisão — são compreensíveis. Elas surgiram de mecanismos que podem ser nomeados e entendidos. Os custos são o que esses mecanismos produziram no mundo, nos corpos de pacientes que poderiam ter sido tratados de forma diferente, e na infraestrutura epistêmica de uma comunidade científica que precisava ser mais capaz do que foi. Entender o mecanismo não torna o custo aceitável. Torna-o prevenível — na próxima vez, se houver vontade suficiente para agir sobre o entendimento.

VII.4 As distorções específicas — lado dos proponentes. Os defensores do tratamento precoce não lidaram bem com as evidências. Isso está documentado, e importa, porque a pretensão do artigo à credibilidade transpolar depende de declará-lo tão claramente quanto as distorções do outro lado.

As análises peruanas em nível estadual atribuíram reduções específicas de mortalidade à ivermectina em oito estados peruanos. A análise de timing conduzida para esta revisão mostra que em cinco desses oito estados, o pico de mortes precedeu a grande distribuição de ivermectina em entre quatro semanas e três meses. Os declínios que foram atribuídos ao medicamento já estavam em curso antes que as doses chegassem. A atribuição estava errada. Os dados eram reais; a interpretação não. Publicar essa interpretação como se o timing tivesse sido verificado — em um meio onde o gráfico é o argumento e a metodologia é invisível — contribuiu para um corpo de evidências dos proponentes que era mais vulnerável à crítica metodológica do que o sinal subjacente justificava.

O caso da Eslováquia — apresentado como evidência da eficácia da ivermectina porque as contagens de casos eslovacas divergiram dramaticamente das do Reino Unido em junho de 2021 — não sobrevive ao exame nem do timing (o pico eslovaco precedeu a autorização em 16 dias) nem do desfecho (a mortalidade em excesso eslovaca está em linha com seus pares regionais não-IVM, não como um outlier favorável, e a divergência do Reino Unido em junho de 2021 é explicada pelo timing de chegada da variante Delta). Foi, no entanto, amplamente citado em contextos onde o público não tinha acesso aos dados de mortalidade em excesso ou à análise de timing do pico.

O gráfico de comparação provincial da Argentina — agrupando Corrientes, Salta, Tucumán e Misiones (províncias confirmadamente adotantes de IVM, setembro–outubro de 2020) contra Buenos Aires e províncias não-IVM — comete o mesmo erro de timing em nível estrutural. As províncias IVM situam-se substancialmente abaixo das províncias não-IVM desde o primeiro ponto de dados em junho de 2020 — meses antes que qualquer das províncias nomeadas tivesse adotado ivermectina (Corrientes: setembro de 2020; Salta: 21 de setembro; Tucumán: meados de outubro; Misiones: janeiro de 2021). Uma lacuna pré-existente não pode ser atribuída a uma política que ainda não existia. As províncias do norte argentino — Corrientes, Salta, Tucumán, Misiones — têm historicamente estruturas etárias populacionais, densidades demográficas e perfis socioeconômicos que predizem independentemente menor letalidade por COVID-19 em relação a Buenos Aires e à CABA, independentemente de qualquer política de medicamentos. A taxa de letalidade de casos usada como medida de desfecho carrega o mesmo confundidor de intensidade de testagem identificado para Lima versus os estados do interior do Peru: Buenos Aires tem a infraestrutura de testagem mais abrangente da Argentina, produzindo uma CFR confirmada mais alta que reflete a profundidade da busca de casos, não piores desfechos. A adoção da ivermectina em quatro províncias do norte argentino é real e confirmada por ministérios nomeados e datas documentadas. As evidências de mortalidade não sustentam tratar essa adoção como a explicação para o gradiente geográfico de mortalidade pré-existente.

O caso de Chiapas, México — onde autoridades sanitárias estaduais mantiveram a distribuição de ivermectina após o governo nacional restringi-la em agosto de 2020, executando uma campanha porta a porta de detecção e tratamento — permanece não verificado contra uma fonte primária do governo do estado de Chiapas, e carrega a mesma preocupação de gradiente pré-existente que a comparação provincial da Argentina. É anotado aqui como uma alegação específica e verificável cujo status probatório é não resolvido, e que não deve ser citada como evidência confirmada de efeito de tratamento até que a fonte primária tenha sido recuperada independentemente.

A retratação do Lancet/Surgisphere [17] foi apresentada por alguns proponentes como evidência de supressão coordenada — e embora a fraude do artigo fosse real e seus efeitos sobre a discussão global da HCQ fossem reais, a pausa da OMS durou onze dias e foi revertida antes mesmo que a retratação ocorresse. O encerramento permanente do braço de HCQ do ensaio Solidarity veio três semanas depois, a partir de dados interinos de eficácia, não da retratação. A narrativa de supressão coordenada via o episódio Surgisphere não corresponde ao registro documental primário.

Um segundo sinal negativo publicado merece documentação ao lado do Surgisphere — não porque seu mecanismo fosse fraudulento, mas porque suas questões de desenho, consentimento e certificação ética produziram um efeito convergente sobre a base de evidências da HCQ, e porque a resposta institucional a essas questões seguiu o mesmo padrão documentado ao longo deste artigo.

O ensaio CloroCovid-19 (Borba et al., JAMA Network Open, abril de 2020) [24] recrutou 81 pacientes gravemente hospitalizados em Manaus, randomizando-os para difosfato de cloroquina em alta dose (600 mg duas vezes ao dia por 10 dias; total 12 g) versus baixa dose (450 mg por cinco dias; total 2,7 g). Nenhum braço placebo foi incluído. O contexto farmacológico dessa dose exige ser declarado com precisão. Riou et al., escrevendo no New England Journal of Medicine em 1988, estabeleceram que a ingestão de mais de 5 g de cloroquina é um preditor acurado de desfecho fatal [25]. O braço de alta dose do ensaio de Manaus administrou uma dose cumulativa mais de duas vezes esse limiar ao longo do curso de tratamento. O preprint descreve ainda um potencial erro de transcrição de dose: uma moção de retratação depositada no Zenodo por pesquisadores brasileiros da UFRJ, USP, UFF e Instituto Emílio Ribas — Mata-Santos, Tausk, Paiva, Watanabe, Guimarães e Cardoso — argumentou que a dose usada era quase o dobro da recomendação de consenso chinesa devido a uma confusão entre o peso do sal difosfato de cloroquina e o peso da base de cloroquina, colocando a dose efetiva além até do que os próprios projetistas do ensaio pretendiam; o autor deste artigo é signatário dessa moção de retratação [26].

A própria Tabela 1 do estudo documenta um desequilíbrio basal entre os braços que o artigo atribui à variância da randomização em uma amostra pequena: pacientes mais idosos, mais cardiopatas e escores de gravidade de doença mais altos estavam todos concentrados no braço de alta dose. O artigo publicado reconhece esse desequilíbrio como uma limitação que afeta suas conclusões sobre letalidade. Sem braço placebo e sem monitoramento consistente por protocolo da administração do medicamento (reconhecido como impossível no único local do estudo), o estudo não podia distinguir mortalidade atribuível à cloroquina de mortalidade atribuível à doença em pacientes criticamente enfermos. O que o desenho podia e produziu foi um sinal documentado de segurança cardíaca a partir de cloroquina hospitalar em alta dose que foi aplicado, no editorial acompanhante do JAMA Network Open (Fihn, Perencevich e Bradley: “Caution Needed on the Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine”) [27], à questão mais ampla do tratamento precoce — incluindo HCQ ambulatorial em doses inteiramente diferentes, em populações inteiramente diferentes, em estágios da doença inteiramente diferentes.

A certificação ética do estudo apresenta uma discrepância publicamente documentada. O preprint declara um número de aprovação CONEP (3.929.646/2020) que não corresponde a nenhuma entrada no sistema público de verificação da Plataforma Brasil — o registro nacional onde todas as aprovações éticas são exigidas para estar publicamente disponíveis. O artigo publicado no JAMA não contém nenhum número de aprovação CONEP. A resposta legal formal dos pesquisadores ao inquérito do Ministério Público Federal (Portaria Nº 40, Bento Gonçalves, abril de 2020) [28] forneceu um identificador de registro diferente (CAAE 30152620.1.0000.0005) e declarou que a aprovação ética e o primeiro recrutamento de paciente ocorreram ambos em 23 de março de 2020 — no mesmo dia. Três procuradores públicos abriram inquéritos civis formais. O jornalismo investigativo (Agape, Gazeta do Povo, 2021) documentou alegações de múltiplas famílias de pacientes de que o consentimento foi obtido de forma imprópria ou ocorreu post mortem, e que um paciente foi incluído apesar de dois testes negativos para COVID-19, tendo sido hospitalizado por tuberculose [29]. Todos os procedimentos do Ministério Público foram arquivados após transferência entre jurisdições, alguns sob disposições de sigilo legal. O artigo não foi retratado. A moção de retratação independente de Mata-Santos et al. [26] não foi atendida.

O efeito convergente com o Surgisphere é estrutural, não mecanicista. O Surgisphere usou dados fabricados para produzir um sinal negativo de HCQ que interrompeu a investigação global. O ensaio de Manaus usou pacientes reais — recrutados sob condições cuja certificação ética permanece publicamente não verificável — a uma dose cuja relação com limiares letais estabelecidos não foi abordada no artigo publicado, para produzir um sinal real de segurança cardíaca que foi então generalizado de cloroquina hospitalar em alta dose para a questão da HCQ ambulatorial precoce. Mecanismos diferentes; o mesmo efeito a jusante sobre a base de evidências. O investigador principal declarou publicamente que o ensaio foi projetado “para mostrar que essa dose seria insegura para a COVID” [31]. Essa declaração, e o efeito convergente sobre a investigação global da HCQ que se seguiu à publicação em uma revista de alto impacto, fazem parte do registro que este artigo documenta.

Esses não são erros periféricos. São os erros que tornaram a base de evidências dos proponentes mais fácil de descartar do que merecia — porque um corpo de evidências que inclui atribuições de timing não verificadas, medidas de desfecho mal interpretadas e enquadramento conspiratório convida os críticos a atacar os membros mais fracos em vez de se engajar com os mais fortes. Os membros mais fortes — o evento de retirada do SINADEF [3], a divergência pareada Pará/Amazonas [5], o gradiente intragrupo da Prevent Senior [6] — eram reais. Não foram bem servidos pela companhia que mantinham.

VII.5 As distorções específicas — lado dos que descartam. A resposta científica mainstream às evidências do tratamento precoce cometeu uma classe diferente de erro. Não a superinterpretação de evidências fracas, mas a subexame de evidências que atingiam limiares razoáveis para seguimento — combinada com a aplicação seletiva de padrões metodológicos em uma direção que favorecia consistentemente o descarte.

RECOVERY, Solidarity e TOGETHER não testaram o desenho ambulatorial de janela precoce estratificado por risco que o sinal especificava [1,2,10]. Os resultados nulos em pacientes hospitalizados eram reais e não são minimizados aqui. Eles também foram rotineiramente aplicados à questão do tratamento precoce ambulatorial como se os desenhos fossem equivalentes — não eram. O desenho específico nunca foi testado. Sua ausência foi descrita como a resposta à pergunta que ele teria testado — pelas mesmas instituições que não encomendaram o teste.

Os padrões metodológicos aplicados às evidências dos proponentes não foram aplicados simetricamente a outras evidências ecológicas aceitas durante o mesmo período. Estudos de efetividade de vacinas usando desenhos ecológicos e observacionais — comparando populações vacinadas e não vacinadas sem randomização, usando dados de desfecho sujeitos a muitos dos mesmos confundidores presentes nas evidências do tratamento precoce — foram amplamente aceitos como evidência suficiente para decisões de política. A exigência de evidência equivalente a ECR foi aplicada seletivamente: exigida para alegações de tratamento precoce, não exigida para o descarte dessas alegações, e não exigida consistentemente para outras intervenções cuja adoção política ocorreu durante o mesmo período.

Este não é um argumento contra vacinas. É um argumento sobre consistência metodológica. Um padrão que é aplicado apenas quando a conclusão que ele produz é conveniente não é um padrão. É uma ferramenta.

O manuscrito da Prevent Senior [6] não foi avaliado e considerado deficiente. Não foi avaliado. A divergência Pará/Amazonas [5] foi publicada em uma revista revisada por pares em março de 2021, com dados governamentais primários, uma linha de base pareada e uma confirmação por grupo de pares — e atraiu quase nenhum comentário internacional. O sinal do APOC [7,8], replicado independentemente em duas análises publicadas, não foi seguido por um único programa de pesquisa importante projetado para testar se era real. A ausência de engajamento não é a mesma coisa que engajamento seguido de refutação. É algo epistemicamente diferente, e epistemicamente pior: as evidências não foram consideradas insuficientes, em vez disso não foram levadas em conta.

VII.6 O que o Kulturkampf não foi. Sob a suposição parcimoniosa de que não se tratou de jogo sujo em escala monumental, poderíamos argumentar que os mecanismos descritos nesta seção operam por meio da cognição humana ordinária, de incentivos institucionais ordinários e de condições regulatórias estruturais cujo alinhamento produziu resultados consistentes sem exigir coordenação. Nenhuma autoridade central decidiu que o sinal do tratamento precoce seria ignorado. Muitos indivíduos e instituições, cada um agindo dentro de suas restrições e estruturas de incentivo específicas, tomaram decisões que coletivamente produziram esse resultado. A distinção importa — não para absolver qualquer ator da responsabilidade pela qualidade de seu raciocínio, mas porque um diagnóstico correto do mecanismo é o pré-requisito para projetar um remédio eficaz.

Não foi exclusivo da COVID-19. A mesma dinâmica operou em emergências sanitárias anteriores — na crise inicial da AIDS, na resposta ao programa de vacinação contra a gripe suína de 1976 [20], no reconhecimento longamente tardio dos efeitos da talidomida [21]. O debate sobre o tratamento precoce foi uma instância particularmente aguda e particularmente bem documentada de um modo de falha recorrente, não uma aberração que se explica por sua própria extremidade.

E não estava, por qualquer balanço honesto, encerrado. As associações tribais formadas durante o debate sobre o tratamento precoce não se dissolveram. Os padrões metodológicos cuja aplicação seletiva está documentada nesta seção não foram examinados e corrigidos pelas instituições que os aplicaram. O marco regulatório cujos incentivos estruturais são anotados na Seção VII.2 não foi reformado. A infraestrutura de dados cuja ausência está documentada aqui não foi construída. O arcabouço para ponderar evidências de emergência não foi estabelecido.

A pandemia é história recente. O Kulturkampf está no presente. O próximo agente emergente de preocupação não é uma hipótese.

O que a Seção VIII propõe não é uma solução para um problema resolvido. É o conjunto mínimo viável de ferramentas para um problema que ainda está em curso — porque o que foi construído durante a COVID-19, ou melhor, o que não foi construído, será precisamente o que estará faltando quando a próxima emergência o exigir.

Seção VIII — Rumo a melhores experimentos naturais: um arcabouço prospectivo. Um arcabouço proposto a posteriori não é um remédio. A janela terapêutica documentada neste artigo está fechada. Os estudos não conduzidos durante essa janela não podem agora ser conduzidos. Os dados não coletados durante os programas que existiram não podem agora ser recuperados na forma que teriam precisado assumir. O que é proposto nesta seção, portanto, não é oferecido como uma correção do que aconteceu durante a COVID-19. É oferecido como preparação para o que acontecerá a seguir — sob a suposição, que o registro epidemiológico sustenta plenamente, de que o próximo agente emergente de preocupação não é uma contingência distante, mas um evento que se aproxima, cujo timing é incerto e cujas características básicas não são.

Nada do que se segue é tecnicamente difícil. Os métodos existem. Os modelos institucionais existem, em domínios adjacentes, a partir dos quais as estruturas necessárias poderiam ser adaptadas. O que tem faltado não é o conhecimento sobre o que construir, mas a vontade institucional de construí-lo antes que a emergência torne inegável o custo de não tê-lo construído. Esse custo foi demonstrado durante a COVID-19. Se a demonstração foi suficiente para produzir a vontade é a pergunta que esta seção não pode responder — e a que mais importa.

VIII.1 Pré-registro de protocolos observacionais. Os experimentos naturais de tratamento precoce revisados neste artigo compartilham uma vulnerabilidade que o pré-registro teria reduzido substancialmente: a ausência de um plano de análise declarado prospectivamente tornava todo resultado observacional suscetível à acusação de especificação post hoc. Parte dessa acusação era justa. A análise de timing das análises peruanas em nível estadual mostra que pelo menos algumas atribuições foram feitas sem verificar se o desfecho precedia a exposição. Parte da acusação não era justa — a análise de Emmerich Pará/Amazonas [5] usou dados governamentais primários, uma linha de base pareada e uma comparação por grupo de pares que não foi montada após o resultado ser conhecido. Mas na ausência de pré-registro, versões justas e injustas da acusação são indistinguíveis para um leitor que não estava presente na análise.

O pré-registro de análises observacionais planejadas durante condições de emergência não é uma ideia nova. O Open Science Framework e o ClinicalTrials.gov aceitam registros para estudos observacionais. O que não existe é um mandato institucional — embutido na arquitetura de financiamento de pesquisa, nos padrões de publicação de revistas e nos protocolos de resposta a emergências de saúde pública — que exija tal registro quando um programa de tratamento é implementado em escala.

A proposta é específica: quando um governo nacional ou subnacional implementa um programa de tratamento afetando mais de um limiar populacional definido durante uma emergência de saúde pública declarada, um protocolo de análise observacional pré-registrado deve ser arquivado dentro de uma janela definida — trinta dias da implementação é um padrão exequível — especificando o desfecho primário, a unidade de comparação, os confundidores a serem medidos e o plano de análise. O registro não requer uma instituição de pesquisa; requer um modelo e um mandato. O modelo é simples de projetar. O mandato é a parte difícil.

VIII.2 Infraestrutura de dados rápida. Os dados do SINADEF [3] que alimentaram a análise do experimento natural do Peru estavam disponíveis publicamente durante toda a pandemia. Os registros de tratamento do governo do Pará eram reais e acessíveis. Os dados de cobertura de MDA da ESPEN [9] existiam em 237 arquivos CSV cobrindo 311.260 linhas de distrito-ano. Nada disso era acessível em tempo real aos pesquisadores que precisavam dele, na forma que precisavam, no momento em que agir sobre ele teria importado.

A lacuna entre os dados existirem e os dados serem utilizáveis não é uma lacuna de coleta. É uma lacuna de infraestrutura — dos pipelines, dos protocolos de padronização, dos acordos de acesso e da capacidade analítica que convertem registros governamentais brutos em uma forma que pode ser analisada na velocidade que uma emergência exige. Construir essa infraestrutura durante uma emergência é como projetar uma ponte enquanto se está dentro do rio. Pode ser feito. Não deveria precisar ser feito sob essas condições.

O que a experiência da COVID-19 demonstrou é que os dados necessários para avaliar efeitos de tratamento em nível populacional em tempo real existem, na maioria dos sistemas de saúde, em formas que são em princípio acessíveis. O que não existe é a infraestrutura permanente para tornar esses dados disponíveis para análise ecológica rápida: notificação padronizada de mortalidade entre unidades subnacionais, protocolos acordados de compartilhamento de dados entre sistemas de saúde e instituições de pesquisa, e uma capacidade analítica permanente — modelada nos arcabouços existentes para vigilância de doenças infecciosas — que possa ser ativada no início de uma emergência em vez de montada durante ela.

Esta não é uma proposta de nova coleta de dados. É uma proposta de tornar utilizável o que já está sendo coletado. O investimento necessário é em pipelines e protocolos, não em novos sistemas de medição. É, por qualquer avaliação honesta, um investimento modesto em relação ao custo de a infraestrutura não existir quando foi necessária.

VIII.3 Avaliação independente de evidências suprimidas e contestadas. O manuscrito da Prevent Senior [6] é o caso mais claro nesta revisão de evidência que foi suprimida antes que pudesse ser avaliada — não considerada deficiente, mas impedida de entrar no processo pelo qual teria sido considerada deficiente ou considerada sólida. Não é o único caso desse tipo. O padrão mais amplo — de pesquisadores sofrendo consequências institucionais e profissionais por perseguirem questões que o Kulturkampf havia colocado fora do alcance da investigação legítima — está documentado nas evidências revisadas neste artigo e relatado na literatura científica sobre integridade em pesquisa durante a pandemia [22].

O modelo institucional já existe em forma adjacente: comitês de avaliação independentes, isolados das pressões que atuam sobre os pesquisadores em análise, já operam na supervisão de ensaios clínicos. A mesma lógica se aplica a evidências de emergência contestadas.

A proposta é um mecanismo permanente — não uma instituição permanente, mas um protocolo pré-concebido que pode ser ativado quando evidências são contestadas ou suprimidas sob condições que sugerem que a contestação ou supressão é motivada por fatores outros que não a avaliação metodológica. O mecanismo receberia submissões de pesquisadores, avaliaria-as segundo critérios metodológicos pré-especificados e emitiria avaliações públicas. Não teria autoridade para exigir publicação ou ação política. Sua autoridade seria epistêmica: a capacidade de dizer, publicamente, que uma peça de evidência foi avaliada por seus méritos metodológicos e considerada de um peso probatório específico — independentemente das condições institucionais que impediram sua publicação normal.

Um mecanismo desse tipo não teria impedido o Kulturkampf. Teria dado ao manuscrito da Prevent Senior um canal para o registro científico que não exigia que seus autores navegassem as condições políticas que fecharam o canal normal. Isso é uma melhoria modesta, mas real, em relação ao que existia.

VIII.4 Padrões epistemológicos para evidências de emergência. O debate sobre o tratamento precoce prosseguiu sem qualquer arcabouço acordado sobre o que um sinal ecológico em nível populacional deveria desencadear em termos de resposta institucional. O resultado foi que a questão de quanto peso dar ao sinal foi respondida não pela metodologia, mas pelas forças documentadas na Seção VII — epistemologia tribal, alinhamento de incentivos estruturais e as dimensões geopolíticas que uma explicação puramente científica do debate não captura.

A ausência de um arcabouço é corrigível. O arcabouço necessário não é complexo. Ele precisa responder a três perguntas que qualquer comunidade científica responsável deveria ser capaz de responder antes da emergência que as tornará urgentes.

Que força de sinal, em uma comparação ecológica ou de experimento natural, desencadeia uma chamada formal para um estudo de seguimento controlado? A resposta deve ser expressável em termos de critérios metodológicos específicos: uma linha de base pareada, um desfecho independente de testagem, uma diferença de política documentada, uma estrutura de dose-resposta, um evento de retirada. Quando um experimento natural atinge um subconjunto definido desses critérios, a obrigação de seguimento deve ser automática — não sujeita à discricionariedade de atores cujos interesses institucionais podem estar desalinhados com a questão epistêmica.

Que desenho é proporcional a um sinal em um dado nível de estruturação? Uma associação ecológica sem dose-resposta ou evento de retirada justifica um nível de seguimento. Uma associação com ambos, usando um desfecho independente de testagem e uma linha de base pareada, justifica outro. O desenho do seguimento deve ser pré-especificado, para que os atores responsáveis por encomendá-lo não possam argumentar — como argumentaram ao longo de todo o debate sobre o tratamento precoce da COVID-19 — que o desenho exigido é um ECR e que, como um ECR não foi conduzido, a questão permanece sem resposta, enquanto simultaneamente deixam de encomendar o ECR.

Qual é o cronograma? A janela terapêutica para o tratamento ambulatorial precoce de uma infecção respiratória aguda é de semanas a meses, não de anos. Um arcabouço que permite que a decisão de seguimento leve mais tempo do que a janela terapêutica que deveria investigar não é um arcabouço. É um mecanismo de atraso. Cronogramas adaptados a emergências, arcabouços éticos pré-aprovados para seguimento observacional e mecanismos de financiamento permanentes são os requisitos estruturais para um arcabouço que funcionaria na prática, e não apenas em princípio.

VIII.5 Proteção institucional para pesquisadores. Vários pesquisadores cujo trabalho aparece nesta revisão sofreram consequências profissionais por conduzi-lo. O autor correspondente do manuscrito da Prevent Senior [6] não estava, até o momento desta redação, disposto a discutir publicamente os eventos em torno de sua supressão. Os pesquisadores que publicaram a comparação Pará/Amazonas [5] receberam atenção de um tipo que a publicação revisada por pares de dados governamentais não deveria atrair. O padrão é consistente entre contextos e não é exclusivo do Brasil.

A proposta aqui é a mais politicamente sensível das cinco, e é declarada com cuidado correspondente. Não é uma proposta de imunidade à crítica. A crítica metodológica de pesquisas conduzidas sob condições de emergência é legítima e necessária; as distorções dos proponentes documentadas na Seção VII exigiam exatamente essa crítica e a receberam, pelo menos em parte. O que se propõe é proteção contra um tipo diferente de consequência: a pressão institucional e regulatória, a retaliação profissional e o dano reputacional que decorre não de erro metodológico, mas de fazer uma pergunta que o Kulturkampf colocou fora do alcance da investigação legítima.

O modelo existe em domínios adjacentes: proteção a denunciantes na regulação financeira, arcabouços de integridade em pesquisa na condução de ensaios clínicos, as proteções conferidas a cientistas que relatam eventos adversos na farmacovigilância pós-comercialização. Cada um desses arcabouços reconhece que o custo de suprimir informação inconveniente recai não apenas sobre o indivíduo que arca com as consequências profissionais, mas sobre o sistema que perde a informação. O debate sobre o tratamento precoce produziu exatamente essa perda. O manuscrito da Prevent Senior é sua instância única mais clara.

Projetar mecanismos de proteção para pesquisadores nessa situação específica — pesquisadores que conduzem trabalho metodologicamente defensável sobre questões que se tornam politicamente carregadas durante emergências de saúde pública — é um problema tratável de desenho institucional. Não tem sido tratado como tal. Deveria ser.

VIII.6 O limite honesto do que os arcabouços podem fazer. Estas cinco propostas são oferecidas com uma compreensão clara do que elas não podem realizar.

Elas não podem impedir um Kulturkampf. Os mecanismos que produzem epistemologia tribal em comunidades científicas não são dissolvidos por um melhor desenho institucional. São características da cognição humana e da organização social que operarão sob condições de emergência independentemente de quais arcabouços existam. O que arcabouços melhores podem fazer é elevar o custo de permitir que esses mecanismos determinem quais evidências são examinadas — tornando a falha em examiná-las visível, específica e atribuível. Um protocolo observacional pré-registrado que foi arquivado e depois ignorado é um tipo diferente de falha epistêmica de um que nunca foi arquivado. A diferença é a responsabilização. A responsabilização não garante bom comportamento, mas sua ausência permite de forma confiável que o mau comportamento permaneça invisível.

Elas não podem recuperar o que foi perdido durante a COVID-19. A janela terapêutica está fechada; essa questão não tem agora resposta acessível. O que pode ser feito com as evidências que existem é o que este artigo tentou — e o que agora entrega à comunidade científica como um estudo de caso sobre como fazer melhor. O que os arcabouços podem fazer — e isso é razão suficiente para construí-los — é mudar as condições sob as quais a próxima emergência produz suas evidências. Não perfeitamente. Não completamente. Mas mensuravelmente, especificamente e de maneiras que a experiência revisada neste artigo torna possível projetar.

O próximo agente emergente de preocupação não se anunciará a tempo de que os arcabouços sejam construídos depois que ele chegar. Nunca se anuncia.

Seção IX — Conclusão. O que esta revisão estabeleceu. Os experimentos naturais revisados neste artigo não foram planejados. Surgiram das condições de uma emergência pandêmica — de decisões de política tomadas sob pressão, de descontinuidades geográficas na implementação de programas, da variação comum na forma como governos e instituições respondem a uma ameaça sem precedentes. Produziram, dessa maneira não planejada, um corpo de evidências heterogêneo em sua qualidade, independente em suas origens e consistente em sua direção.

Essa consistência é o achado. Não que o tratamento precoce funcionou — as evidências revisadas aqui não estabelecem isso, e este artigo não afirmou o contrário. O que ele estabelece é que, em contextos ecologicamente, geograficamente e institucionalmente diversos, existia um sinal: o tratamento mais precoce de pacientes de maior risco, dentro de uma janela terapêutica estreita, estava associado a melhores desfechos. O sinal tinha estrutura — relações dose-resposta, um evento de retirada, divergências em linha de base pareada, gradientes temporais intragrupo — que iam além do que a variação ecológica aleatória seria esperada produzir. Esse sinal estruturado não foi examinado adequadamente. As razões pelas quais não foi examinado são documentáveis, e são o tema da segunda metade deste artigo.

Os mesmos critérios foram aplicados independentemente da direção do achado. As evidências dos proponentes que não sobrevivem ao escrutínio foram apontadas como tais. O descarte mainstream que se baseou em desenhos incompatíveis foi apontado como tal. A supressão do manuscrito da Prevent Senior [6] foi documentada como supressão. A ausência do estudo de seguimento foi documentada como ausência — não como o resultado negativo que foi rotineiramente descrito como sendo.

IX.1 O processo não foi adequado. Essa é a alegação central do artigo, e vale a pena declará-la sem qualificação na conclusão, tendo passado as seções precedentes construindo o caso probatório e epistemológico para ela.

A inadequação operou em três níveis simultaneamente, e os níveis se reforçaram mutuamente de maneiras que tornaram a falha total maior do que a soma de suas partes.

Metodologicamente: a comunidade científica não aplicou padrões consistentes. A exigência de evidência em nível de ECR foi aplicada a alegações de tratamento precoce, enquanto o descarte dessas alegações prosseguiu com base em fundamentos ecológicos. O desenho específico de ensaio que o sinal predizia nunca foi construído. Sua ausência foi descrita como a resposta à pergunta que ele teria testado.

Institucionalmente: as condições que teriam permitido a investigação de seguimento não existiam — não porque fossem impossíveis de criar, mas porque a vontade institucional e os incentivos estruturais para criá-las estavam ausentes. Em pelo menos um caso documentado, um manuscrito representando pesquisa legítima conduzida sob aprovação ética e registro foi suprimido sob pressão institucional e política antes que pudesse entrar no registro científico. Em pelo menos um outro caso documentado, um braço de ensaio colaborativo que tinha a infraestrutura, o medicamento e a parceria estabelecida para prosseguir não foi implementado, por razões que permaneceram administrativas em sua forma declarada e não exploradas em sua forma real.

Epistemologicamente: a questão do tratamento precoce adquiriu valência tribal antes que as evidências estivessem disponíveis, e essa valência determinou quais evidências foram consideradas, quais foram descartadas, quais foram geradas e quais nunca foram geradas. O mecanismo que produz esse resultado não requer má-fé. Requer apenas a dinâmica cognitiva e social ordinária do pertencimento a um grupo operando sob as condições de urgência de emergência e risco institucional. Essas condições voltarão a ocorrer. O mecanismo voltará a operar. Se o resultado será diferente dependerá de se a infraestrutura descrita na Seção VIII existir quando for necessária.

IX.2 A obrigação prospectiva. Os agentes de preocupação que produzirão a próxima emergência pandêmica não são hipotéticos. O registro epidemiológico do último século não dá razão para esperar que o intervalo entre grandes emergências de doenças infecciosas se alongue. O patógeno específico é desconhecido; as condições gerais que o produzirão — spillover zoonótico, populações humanas densas, conectividade global, as pressões ecológicas que aumentam o contato entre espécies — não são.

Quando essa emergência chegar, ela novamente apresentará o mesmo problema: uma intervenção candidata, uma janela terapêutica estreita, tempo insuficiente para a maquinaria normal de produção de evidências e a quase certeza de que as condições políticas e sociais do momento tentarão determinar quais questões são legítimas antes que as evidências que as responderiam tenham sido coletadas.

As propostas na Seção VIII são a resposta mínima viável a essa quase certeza. Pré-registro de protocolos observacionais. Infraestrutura de dados rápida. Mecanismos de avaliação independente para evidências contestadas. Padrões epistemológicos previamente acordados para evidências de emergência. Proteção institucional para pesquisadores que perseguem questões que o momento colocou fora do alcance da investigação confortável.

Nenhuma dessas propostas resolve a tensão fundamental entre velocidade de emergência e qualidade de evidência. Essa tensão não é resolvível — é gerenciável, com ferramentas melhores e a vontade institucional de usá-las. A demonstração do que seu mau gerenciamento custa foi agora feita. A questão é se isso foi ouvido.

IX.3 Última observação. Os pesquisadores cujo trabalho aparece nesta revisão — aqueles que publicaram seus achados e aqueles cujos manuscritos foram deixados de lado, aqueles que foram ouvidos e aqueles que não foram, aqueles que fizeram alegações excessivas a partir das evidências e aqueles que as subexaminaram — estavam todos, no fim, tentando responder à mesma pergunta no meio de uma emergência que tornou respondê-la mais difícil do que precisava ser, e mais consequente do que qualquer um deles poderia antecipar plenamente. A pergunta não foi respondida.

O que este artigo tentou estabelecer é que a falha em respondê-la não era inevitável — que ela decorreu de mecanismos identificáveis, condições estruturais e decisões institucionais que são, em princípio, corrigíveis. Que as evidências que existiam eram melhores do que o uso que delas se fez. Que o sinal, imperfeito e confundido e inconsistente em suas bordas e real em seu centro, merecia mais do que recebeu.

A ciência avança, quando avança, não porque cientistas individuais sejam mais sábios ou mais virtuosos do que as instituições e a política que os cercam, mas porque os métodos pelos quais as evidências são geradas, avaliadas e corrigidas são suficientemente robustos para sobreviver às distorções que qualquer momento particular lhes impõe. O debate sobre o tratamento precoce testou essa robustez e a considerou deficiente de maneiras específicas, documentáveis e corrigíveis.

A correção começa com o registro. Este é o registro.

Agradecimentos e declaração de interesses. O autor declara as seguintes conexões relevantes ao material apresentado neste artigo. O autor é signatário da moção de retratação citada como referência [26] (Mata-Santos et al., Zenodo, 2021), que argumenta que o ensaio de Borba et al. usou uma dose potencialmente letal de difosfato de cloroquina. O autor também forneceu uma avaliação profissional formal da pesquisa de Borba et al. ao Ministério Público Federal de Bento Gonçalves, Rio Grande do Sul, em 2020, em resposta a uma solicitação formal por escrito daquele órgão (Portaria Nº 40, 20 de abril de 2020; citada como referência [28]). Essas conexões são divulgadas aqui de acordo com os próprios compromissos epistemológicos do artigo: a proveniência de toda alegação, incluindo a posição do próprio autor em relação às evidências, faz parte do registro. Nenhum outro interesse concorrente é declarado. A afiliação institucional do autor é o Laboratório de Evolução Molecular e Bioinformática (LEMB), ICB-II, Universidade de São Paulo. Nenhum financiamento foi recebido para este trabalho de qualquer fonte com interesse financeiro em suas conclusões.

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28. Ministério Público Federal. Portaria Nº 40, de 20 de abril de 2020. Instauração de inquérito civil. PRM-BGO-RS-00001724/2020. Procuradoria da República no Município de Bento Gonçalves, RS. [Public document, April 20, 2020.]

29. Agape D. Cloroquina em Manaus: parentes de 2 pacientes que morreram denunciam superdosagem. Gazeta do Povo. July 4, 2021. Available at: https://www.gazetadopovo.com.br/vida-e-cidadania/ cloroquina-em-manaus-parentes-de-2-pacientes-que-morreram- denunciam-superdosagem/

30. [Reference 30 reserved — Vilardi Advogados response to Inquérito Civil n. 1.29.012.000105/2020-16. May 21, 2020. Public legal document submitted to MPF Bento Gonçalves.]

31. Lacerda MVG, quoted in: Schmitt P. O estudo de Manaus, as 22 mortes e os resultados previsíveis. Poder360. July 8, 2021. Available at: https://www.poder360.com.br/opiniao/ o-estudo-de-manaus-as-22-mortes-e-os-resultados-previsiveis

Todas as 31 referências foram confirmadas. A Referência 6 (manuscrito da Prevent Senior, compartilhado pelo autor correspondente) e a nota de proveniência sobre a Referência 14 (distinguindo o artigo revisado por pares de Derwand et al. da carta não publicada de Zelenko de março de 2020) estão documentadas no texto e na lista de referências, respectivamente.

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